Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu entwickeln, die Metastasen in der leptomeninges, das mit Flüssigkeit gefüllte Membranen umgibt das Gehirn und Rückenmark, haben eine äußerst düstere Prognose. Die meisten Patienten überleben nur 8 bis 10 Wochen nach der Diagnose. Ein Grund für diese schlechte Prognose ist, dass sehr wenig Informationen bekannt über die molekularen Entwicklung von leptomeningeal Melanom-Metastasen (LMM), machen es schwierig, die Entwicklung wirksamer Therapien. Forscher in der Moffitt Cancer Center Donald A. Adam Melanom-und Haut-Krebs-Zentrum der Exzellenz und der Abteilung Neuro-Onkologie gesucht, dies zu ändern, mit der Durchführung einer umfassenden Analyse der molekularen Eigenschaften der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit von Patienten mit LMM. Ihre Ergebnisse wurden veröffentlicht in Clinical Cancer Research, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.
Krebs Entwicklung und progression sind hochgradig reguliert durch komplizierte Interaktionen zwischen Krebszellen und der umgebenden Umwelt. Melanom-Zellen, eindringen und metastasieren in der leptomeninges interagieren mit dem umgebenden Liquor. Moffitt-Forscher wollten zu verbessern Ihr Verständnis von der Entwicklung der LMM durch die Analyse der protein-und RNA-Zusammensetzung der cerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit LMM. Sie verglichen den molekularen Profilen von 8 Kontroll-Patienten ohne LMM zu 8 Patienten mit LMM, darunter ein LMM Patienten hatten eine außergewöhnliche Reaktion auf die Behandlung und immer noch am Leben war mehr als 35 Monate nach der Diagnose.
Sie entdeckte, dass die cerebrospinale Flüssigkeit vom LMM Patienten bereichert wurde für Proteine, die in der angeborenen Immunität, Proteasen und der IGF-Signalweg. Die am häufigsten veränderten protein wurde TGF-β1. Interessanterweise einen Patienten, der hatte eine außergewöhnliche Reaktion auf eine Behandlung angezeigt, die hohen Konzentrationen dieser Proteine an der Grundlinie, aber die expression verringert werden, wie der patient reagiert auf die Behandlung. Jedoch, das protein-Expressionsmuster in den übrigen LMM Patienten, die hatten schlechte Reaktionen auf die Behandlung waren hoch an der Grundlinie und blieb hoch, während der Behandlung und Fortschreiten der Krankheit.
Das Forscher-team, angeführt von Keiran Smalley, Ph. D., Direktor des Donald A. Adam Melanom-und Haut-Krebs-Zentrum der Exzellenz und Peter Forsyth, M. D., Stuhl der Abteilung der Neuro-Onkologie, stellte die Hypothese auf, dass die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, der LMM Patienten auswirken könnte Melanom-Zellen durch die Modulation Ihrer molekularen Profil. Sie bestätigten diese Hypothese, indem Sie bebrüten von Liquor aus dem LMM Patienten mit Melanom-Zellen und entdeckt, dass die Flüssigkeit war in der Lage, induzieren die Aktivierung der Proteine und Signalwege, die bei der malignen progression, einschließlich des PI3K/AKT signalweges, integrine, B-Zell-signaling, mitotischen Zellzyklus-progression, TNFR, TGF-β und oxidativen stress.
Ihre Ergebnisse zeigen, dass der Liquor von LMM Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, förderte das überleben von Melanom-Zellen, während der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit aus dem außerordentlichen responder nicht fördern das überleben. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Moleküle existieren innerhalb der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, die anregen können Melanom-Zell-überleben und Zelltod verhindern. Die Forscher berichteten, dass eine dieser überlebens-Moleküle von TGF-β. Die Patienten reagierten gut auf die Behandlung hatte sehr niedrige bis nicht nachweisbare Mengen von Liquor TGF-β, während diejenigen Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, hatte viel höhere Niveaus von TGF-β.