Eine neue Studie hat entdeckt eine bisher unbekannte Rolle für das Enzym EXD2, identifizieren es als ein potentieller Angriffspunkt für die Krebstherapie.
Forscher zeigten, dass durch den Schutz Replikation Gabeln,—den Ort der DNA-Replikation—aus genetischen Fehlern, EXD2 ist in der Lage zu helfen, kopieren Sie das genetische material.
Die Entdeckung schlägt auch vor, dass durch die Blockierung EXD2 in Zellen, die bereits Mangel voll funktionsfähige BRCA1-und BRCA2-Proteine—die sind auch involviert in DNA-Reparatur—Krebs-Zellen sind nicht in der Lage zu überleben.
Die Nutzung der synthetischen Letalität
Ein team am Institute of Cancer Research, London, glaube BRCA-Tumoren‘ Vertrauen auf EXD2 am Leben zu bleiben, könnte verwendet werden, um ebnen den Weg für einen ganz neuen, zielgerichteten Ansatz zur Behandlung von Krebs.
Wichtig ist, dass Mutationen in den BRCA1 oder BRCA2 Genen Konto für bis zu 80% der übernommenen Fälle von Brust-und Eierstockkrebs.
Die Studie, veröffentlicht in der Molekularen Zelle, und maßgeblich gefördert durch den ICR—ein charity-und Forschungs-Institut—highlights ein Ansatz, bekannt als „synthetische Letalität“, die konzentriert sich auf die Ausnutzung von zwei-Schlüssel-Gene, die Krebszellen zum überleben brauchen. Wo man diese zwei Gene nicht richtig funktionieren, aufgrund einer mutation, die Blockierung der anderen mit einem Medikament ist eine synthetische tödliche Wirkung, wodurch die Krebszellen sterben.
Darüber hinaus, die Forscher zeigte, dass in den Zellen fehlt sowohl EXD2 und BRCA1-oder BRCA2 -, Replikations-Gabeln versagt—die Herstellung einer katastrophalen Niveau der DNA-Schäden und die Zellen waren nicht in der Lage zu überleben, als eine Folge.
Dringende Notwendigkeit, die widerstände zu überwinden
Wissenschaftler des ICR sind jetzt ein screening für kleine Molekül-Inhibitoren, blockiert die Funktion von EXD2. Sie untersuchen auch, ob die wahrscheinliche drug-target in der Lage wäre zu unterstützen, das überleben von anderen Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsen-und Prostata-Krebs, die haben auch BRCA1/2-gen-Mutationen.
Behandlung von Tumoren mit BRCA-Mutationen verschoben hat kürzlich mit der Genehmigung von PARP-Inhibitoren wie olaparib. Jedoch, während diese Medikamente führen Häufig zu positiven Reaktionen bei Patienten mit Krebs, Tumoren, schließlich entwickeln sich Resistenzen, so dass die Behandlung funktioniert.
Als Folge davon gibt es eine dringende Notwendigkeit für eine effektivere, zielgerichtete Therapien, die in der Lage sind zu überwinden, Krebs, Droge-Widerstand. Dies ist der Schwerpunkt der ICR ist auch geplant, £75 Millionen Centre for Cancer Drug Discovery, die ein Haus ehrgeizig „darwinistische“ drug discovery “ – Programms.
EXD2 schützt gegen den Replikations-stress
Die Studie wirft auch ein Licht auf die Funktion von EXD2, was darauf hindeutet, dass es spielt eine Schlüsselrolle beim Schutz der Zellen vor DNA-Schädigung während der Genom-Vervielfältigung.
Als die DNA-Doppelhelix wird gelockert und geöffnet, in der Vorbereitung für die DNA-Replikation, zwei Y-förmige Strukturen—auch als Replikation bezeichnet Gabeln—gebildet werden. Dies ist der Bereich, wo die Proteine zusammengebaut werden, um zu koordinieren, die Replikation Prozess.
Replikations-stress tritt auf, wenn DNA-Fehlern oder ungewöhnlichen DNA-Strukturen gefunden werden, die während der Replikation, was dazu führen kann, angehaltene replikationsgabel.
Die neue Studie hat gezeigt, dass EXD2 hilft stabilisieren und neu starten stalled replication forks—wie ein Ingenieur, Befestigung und Wartung der Maschinen, die hilft, machen Sie Kopien der DNA. Auf diese Weise EXD2 vermeidet die Entstehung von DNA-Schäden und behält Genom-Stabilität.
Die Forscher zeigten, dass EXD2 erreicht dies durch die Bekämpfung der Gabel Umkehr—Prozess, bei dem Replikations-Gabeln mit reverse-Kurses beim auftreten von DNA-Fehler.
Gabel Umkehrung ist ein wichtiger Schutzmechanismus, die verhindern sollen, dass DNA-Brüche—aber zu viel von es kann problematisch sein. Erkennt es, EXD2 vermeidet unkontrollierte DNA-degradation und verwaltet, um den Neustart der Gabeln.
Verständnis der Replikation stress Wege
Professor Wojciech Niedzwiedz, Teamleiter der Genom-Instabilität und Krebs-Gruppe am ICR, sagte:
„Unsere Forschung zeigt, dass Tumoren mit Mutationen in den BRCA-Genen müssen EXD2, um zu überleben. Das ist wirklich spannend, aus einer klinischen Perspektive, denn es bedeutet, dass pharmakologische Hemmung der EXD2 die Funktion könnte eine neue therapeutische Strategie zu entwickeln, die effektiver, zielgerichteter Medikamente für die Krebstherapie.