Warum zu viel DNA-Reparatur Gewebe verletzen können

DNA-Reparatur-Enzyme, die helfen, die Zellen überleben, Schaden, um Ihre Genome, die sich wie ein normales Nebenprodukt der Zell-Aktivität und kann auch verursacht werden, durch Umweltgifte. Jedoch, in bestimmten Situationen, DNA-Reparatur können, die schädlich auf die Zellen, provoziert eine entzündliche Reaktion, die schwerwiegende Gewebeschäden.

MIT-Professor Leona Samson hat jetzt festgestellt, dass die Entzündung ist ein wesentlicher Bestandteil der Art und Weise dieser Schaden tritt in den photorezeptorzellen in der Netzhaut von Mäusen. Vor etwa 10 Jahren, Sie und Ihre Kollegen entdeckten, dass die überfunktion der initiation der DNA-Reparatur-Systeme kann dazu führen, Netzhaut und Blindheit in den Mäusen. Das Schlüssel-Enzym in diesem Prozess, bekannt als Aag-glykosylase, können auch Schaden anrichten, in anderen Geweben wird es, wenn man hyperaktiv.

„Es ist ein weiterer Fall, wo trotz der Tatsache, dass die Entzündung da ist, um Sie zu schützen, in einigen Fällen kann es eigentlich schädlich sein, wenn es überaktiv“, sagt Samson, professor emerita der Biologie und der biologischen Verfahrenstechnik und der senior-Autor der Studie.

Aag-glykosylase hilft zu reparieren DNA-Schäden, die durch eine Klasse von Medikamenten bekannt als alkylierungsmittel, die Häufig verwendet werden, wie Chemotherapie-Medikamente und werden auch gefunden, in der Schadstoffe wie Tabakrauch und Brennstoff Abgas. Netzhaut von diesen Medikamenten noch nicht gesehen bei menschlichen Patienten, aber alkylierungsmittel kann produzieren ähnliche Schäden in anderen menschlichen Geweben, Samson sagt. Die neue Studie, die zeigt, wie Aag überaktivität führt zu Zelltod, deuten mögliche Ziele für Medikamente, die verhindern könnten, dass solche Schäden.

Mariacarmela Allocca, einem ehemaligen MIT-postdoc, ist der führende Autor der Studie, die im Feb. 12 Ausgabe von Science Signaling. MIT technischen Assistenten Joshua Corrigan, ehemaliger postdoc Aprotim Mazumder, und der ehemalige technische Assistentin Kimberly Fake sind auch Autoren des Papiers.

Ein Teufelskreis

In einer Studie aus dem Jahr 2009, Samson und Ihre Kollegen fanden heraus, dass ein relativ niedriges Niveau der Exposition gegenüber einem alkylierungsmittel führte zu sehr hohen raten von Netzhaut-Schäden in den Mäusen. Alkylierungsmittel produzieren bestimmte Arten von DNA-Schäden, und Aag-glykosylase normalerweise initiiert die Reparatur solcher Schäden. Jedoch, in bestimmten Arten von Zellen, die höhere Ebenen der Aag, wie Maus Photorezeptoren, die das Enzym die Absonderung löst eine Kette von Ereignissen, die schließlich zum Zelltod führt.

In der neuen Studie wollten die Forscher um genau das zu finden, wie dies geschieht. Sie wusste, dass die Aag war überaktiv in den betroffenen Zellen, aber Sie wusste nicht genau, wie es war, die zum Zelltod führt oder welche Art von Zelltod auftrat. Die Forscher zunächst vermutet, war die Apoptose, eine Art des programmierten Zelltods, in dem eine sterbende Zelle, die nach und nach abgebaut und absorbiert, die von anderen Zellen.

Jedoch, Sie bald Beweise dafür gefunden, dass eine andere Art von Zelltod genannt Nekrose-Konten für die meisten der Schäden. Wenn Aag beginnt, versuchen, die Reparatur der DNA-Schäden, die durch das alkylierungsmittel, es schneidet so viele beschädigte DNA-Basen, die es hyperactivates ein Enzym namens PARP, die induziert Nekrose. Bei dieser Art von Zelltod, den Zellen auseinander brechen und verschütten Ihren Inhalt, die Warnungen des Immunsystems, dass etwas falsch ist.

Eines der Proteine sezerniert, die durch die sterbenden Zellen, bekannt als HMGB1 stimuliert die Produktion von Chemikalien, die locken Immunzellen, den Makrophagen, die speziell dringen in die lichtempfänger Ebene der Netzhaut. Diese Makrophagen produzieren hoch-reaktive Sauerstoff-Spezies—Moleküle, schaffen mehr Schaden und die Umwelt noch mehr Entzündungen. Dies wiederum bewirkt, dass mehr DNA-Schäden, die erkannt wird durch Aag.

„Das macht die situation schlimmer, weil die Aag-glykosylase handeln, die auf die Läsionen produziert von der Entzündung, so erhalten Sie einen Teufelskreis, und die DNA-Reparatur-Laufwerke mehr und mehr degeneration und Nekrose in der lichtempfänger Ebene,“ Samson sagt.

Nichts davon passiert in Mäusen, die fehlen Aag oder PARP, und es tritt nicht in anderen Zellen des Auges oder in die meisten anderen Gewebe des Körpers.

„Es erstaunt mich, wie segmentiert das ist. Die anderen Zellen in der retina sind gar nicht betroffen, und Sie müssen die Erfahrung die gleiche Menge an DNA-Schäden. Also, eine Möglichkeit ist vielleicht, dass Sie nicht das sagen, Aag, während die Photorezeptoren tun,“ Samson sagt.

„Diese molekularen Studien sind aufregend, denn Sie haben dazu beigetragen, definieren die zugrunde liegende Pathophysiologie verbunden mit Netzhaut Schaden“, sagt Ben Van Houten, ein professor von Pharmakologie und Chemische Biologie an der University of Pittsburgh, wer war in der Studie nicht beteiligt. „Die DNA-Reparatur essentiell ist für die Gläubigen die Vererbung des genetischen Materials einer Zelle. Jedoch handeln einige DNA-Reparatur-Enzyme können in der Folge die Produktion von toxischen Zwischenprodukte, die zur Verschärfung Expositionen gegenüber genotoxischen Agenzien.“

Unterschiedliche Auswirkungen

Die Forscher fanden auch, dass die Netzhaut-Entzündung und Nekrose wurden schwerer bei männlichen Mäusen als bei weiblichen Mäusen. Sie vermuten, dass östrogen, die stören können mit PARP-Aktivität kann helfen, zu unterdrücken, der Weg, der führt zu Entzündungen und Zelltod.

Samson s-lab hat zuvor festgestellt, dass Aag-Aktivität kann auch verschlimmern die Schädigung des Gehirns bei einem Schlaganfall, bei Mäusen. Die gleiche Studie ergab, dass Aag-Aktivität auch verschlimmert Entzündungen und Gewebeschäden in der Leber und Niere nach Sauerstoffmangel. Aag-gesteuerten Zelltod wurde auch gesehen in der Maus Kleinhirn und einige Pankreas und Knochenmark-Zellen.

Die Auswirkungen der Aag überaktivität wurde wenig untersucht, in Menschen, aber es gibt Beweise dafür, dass gesunde Individuen haben sehr unterschiedliche Niveaus des Enzyms, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise unterschiedliche Auswirkungen auf verschiedene Menschen.