p53-Mutationen in 10.000 Krebspatienten werfen ein neues Licht auf die gen-Funktion

Einer der am intensivsten untersuchten Gene in Krebs, TP53 ist bekannt für seine Rolle als Tumorsuppressor. Er spürt, zellulären stress oder Schäden, und in Reaktion Stoppt die Zellteilung oder Zelltod initiiert, wodurch verhindert wird, eine beschädigte Zelle von der Reproduktion. Mutation dieses Gens wird eine Schlüssel zellulären fail-safe-Mechanismus und ist ein Schritt führt zu Krebs. Forscher an Baylor-College von Medizin geführt, der die umfassendste Studie von TP53-Mutationen ein besseres Verständnis der Prozesse, die zur Inaktivierung dieses wichtige gen. Ihre Erkenntnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Reports, Licht auf, wie die gen wird mutiert und wie diese Mutationen kann helfen, vorherzusagen, die klinische outlook.

Das team unter der Leitung von Dr. Larry Donehower, professor für molekulare Virologie und Mikrobiologie, Baylor College of Medicine, studierte 10,225 Proben von Patienten aus 32 verschiedenen Krebserkrankungen, Die von der Cancer Genome Atlas, und verglichen Sie weitere 80.000 Mutationen in einer Datenbank gesammelt über drei Jahrzehnten von Dr. Thierry Soussi, professor für molekulare Biologie an der Sorbonne Universität. Nach der Analyse dieser großen Datenmenge, Sie haben ein gründliches Verständnis, wie die TP53-gen-mutation, die Auswirkungen von Krebs.

Das team fand heraus, dass über alle Krebsarten untersucht, TP53-Mutationen waren häufiger bei Patienten mit schlechteren überlebensraten. Aber Sie stellte auch den Weg genauer vorherzusagen Prognose. Donehower, sagte er identifiziert vier hochregulierte Gene im mutierten TP53-Tumoren, deren expression korreliert Patienten-outcome.

„Wenn Sie eine hohe expression dieser vier Gene, Sie haben einen Patienten, der ist eher eine schlechte Prognose,“ Donehower, ein Mitglied der Dan-L Duncan Cancer Center am Baylor, sagte. „Umgekehrt, wenn dieser patient hat eine sehr niedrige expression von Genen, er ist wahrscheinlich, um zu überleben länger und haben eine gute Prognose. Es wird Ihnen ein besseres Bild, wie er tarif, als nur zu wissen, ob er Mutante für TP53 oder nicht.“

Auf der chromosomalen Ebene, fand das team eine deutliche Muster in der TP53-gen-Verlust.

„In einige Krebs-Gene haben, sehen Sie eine Kopie der beiden Gene verloren oder mutiert,“ Donehower sagte. „Über 91 Prozent aller Krebserkrankungen verlieren sowohl TP53-Gene, nicht nur eine.“

Dieses zweite gen Verlust entstanden ist durch mutation, chromosomale deletion oder gen-Duplikation. Nach Donehower, Fälle von gen-Duplikation erfolgte bei einer viel höheren rate als bisher angenommen.

Die Forschung hat auch gezeigt, dass TP53-mutation korreliert stark mit genomischer Instabilität, ein Indikator für die Rolle des normalen proteins bei der überwachung chromosomale Integrität. In den meisten TP53-mutierten Tumoren, andere tumor-suppressor-Gene wurden gelöscht, während Onkogene, die es ermöglichen, Krebs zu entwickeln, wurden verstärkt.

Während viele Studien wurden durchgeführt, auf TP53, ist dieses die erste zu prüfen, wie eine große Anzahl von Tumoren und Krebs-Typen mit fünf verschiedenen Methoden der Datenerhebung. Donehower, sagte der Größe der Studie erlaubte es seinem team, um zu bemerken, Muster und Zusammenhänge, die möglicherweise nicht offensichtlich in einer kleineren Stichprobe.

„Die meisten Studien zu TP53-konzentriert auf eine Krebsart,“ Donehower sagte. „Wenn man auf 32 verschiedene Krebs-Arten, die Sie sehen, dass bestimmte Muster halten, unabhängig von der Krebsart.“

Autor der Studie und Direktor der Krebs-Genomik in der Lester und Sue Smith Breast Center am Baylor College of Medicine, Dr. David Wheeler sagte, die Ergebnisse von dieser Studie öffnen die Tür zu neuen Ansätzen in der Behandlung von Krebs betroffene durch den Verlust dieses Gens.