Neuartiges Paradigma in der Arzneimittel-Entwicklung

Traditionelle Medikamente meist Funktion als Inhibitoren, Angriff auf die Krankheits-relevanten Proteinen, die Krebs verursachen, durch Bindung an Ihre zugängliche Taschen. Nach dieser Strategie, nur ~20% aller Proteine sind chemisch adressierbar, so dass einige der wichtigsten Ziele, unzugänglich für therapeutische Entwicklung.

Targeted protein degradation (TPD) ist ein neuartiger Ansatz in der Arzneimittel-Entwicklung, könnte diese Einschränkung zu überwinden, und stellt derzeit eine vielversprechende therapeutische Strategie, zum Beispiel in der Behandlung von Krebs. TATO basiert auf kleinen Molekülen, allgemein als „degraders“, die induziert die degradation von Proteinen durch Umschichtung der ubiquitin-E3-ligasen in Richtung der protein-wollen wir beseitigen. In anderen Worten, unter Verwendung der Zelle Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), das ist unser Körper die Natürliche Art und Weise zu suchen und zu zerstören, beschädigte Proteine.

Bis jetzt TATO hatte, wurden weitgehend untersucht aus einer strukturellen Perspektive. Georg Winter ‚ s Labor am CeMM konzentriert sich auf die Identifizierung und mechanistisch Verständnis der genetischen Determinanten der Empfindlichkeit auf kleine-Molekül degraders. „Wir wählten eine repräsentative Gruppe von fünf degraders, die hijack verschiedenen ubiquitin-E3-ligasen zu degradieren Proteine, die von klinischer Relevanz, wie BRD4, CDK9, oder GSPT1. Durchführung von Widerstands-Bildschirme, wir waren in der Lage, Gene zu identifizieren, welche die Wirksamkeit des gezielten Proteinabbaus“, erklärt Cristina Mayor-Ruiz, CeMM postdoc und co-erste Autor der Studie.

Die gewonnenen Daten identifizieren, zentrale USV-Regulatoren, die als wesentlich für die degrader Wirksamkeit. „Wenn diese Proteine sind gestört, ubiquitin-E3-ligasen verlieren Ihre Fähigkeit, flexibel zu montieren und demontieren, in Reaktion auf zelluläre muss. Stattdessen beginnen Sie, tagging, sich für Zerstörung in einem Prozess namens auto-Abbau. Als eine Konsequenz, die getestet degrader Drogen scheitern zu destabilisieren, Ihre Ziel-Proteine und sind unwirksam bei der Blockierung Wachstum von Krebszellen“, erläutert Martin Jaeger, CeMM Ph. D.-student und zweite co-erste Autor der Studie.

Die Forschung von Cristina Mayor-Ruiz, Martin Jaeger et al. die Kombination der funktionellen Genomik und quantitative proteomics ist die erste Studie, die umfassend seziert zellulären Determinanten eines mechanistisch verschiedene klein-Molekül degraders, bringen neues Licht in Ihre rationale design.