In Labor-Experimenten, einem metabolischen inhibitor war in der Lage zu töten eine Vielzahl von menschlichen Krebs-Zellen der Haut, Brust -, Lungen -, Gebärmutterhals-und Weichgewebe durch eine nicht-apoptotischen route—katastrophale macropinocytosis.
In Maus xenograft-Studien, der inhibitor gehandelt synergistisch mit einer gängigen Chemotherapie-Medikament, Cyclophosphamid, zu reduzieren Tumorwachstum. So macropinocytosis, eine sehr selten beschriebene form von Zelltod, können Hilfe bei der Behandlung von Krebs.
„Das Verständnis der Signalwege zugrunde liegenden macropinocytosis-assoziierten Zelltod ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung zusätzliche effektive Strategien zur Behandlung von Tumoren, die resistent gegenüber Apoptose, die durch die Chemotherapie“, sagte Mohammad Athar, Ph. D., professor an der Universität von Alabama in Birmingham, Department of Dermatology.
Der inhibitor OSI-027, wirkt auf den mTOR-Signalweg, der spielt eine kritische Rolle bei der regulation der zellulären Wachstum und Stoffwechsel. Deutlich, diese potenter inhibitor Ziele gleichzeitig zwei verschiedene protein-komplexe des mTOR-pathway, mTORC1 und mTORC2. Aberrante Aktivierung dieser Komponenten wurde im Zusammenhang mit vielen Krebsarten.
Macropinocytosis beginnt mit der Bildung von Rüschen auf der Oberfläche einer Zelle, das sich von der Zellmembran. Diese Rüschen dann Sicherung wieder mit der Zellmembran, die Schaffung einer Blase, die hält extrazellulären Flüssigkeit, und die Blase bewegt sich innerhalb der Zelle zu einer Vakuole mit Flüssigkeit gefüllt. Katastrophale micropinocytosis, eine große Anzahl dieser Vakuolen innerhalb der Zelle, und dann verschmelzen, verursacht Zelltod.
Die UAB-Forscher zeigten, dass die duale Hemmung der beiden mTORC1 und -C2-komplexe notwendig war, für sehr effektive Zelltod durch macropinocytosis.
In frühen Experimenten fanden die Forscher, dass die OSI-027, und eine zugehörige duale inhibitor, PP242, induziert umfangreiche vacuolization in einem breiten Spektrum von menschlichen krebszelllinien, darunter zwei Subtypen von rhabdomyosarkomen. Diese Vakuolen wurden dann gezeigt werden, macropinosomes.
Xenograft-Mäusen mit humanen rhabdomyosarkomen Tumoren zeigte, dass die OSI-027 blockiert tumor growth by inducing macropinocytosis; darüber hinaus sind die von der Chemotherapie-agent Cyclophosphamid gehandelt synergistisch zur Verbesserung der Wirksamkeit von tumor-Verkleinerung.
In mechanistischen Studien, Athar und Kollegen festgestellt, dass macropinocytosis hing über die Aktivierung der MAP-kinase MKK4, die wurde ausgelöst durch die Anwesenheit von reaktiven Sauerstoff-Spezies. Jedoch, die Rolle von MKK4 ist nicht gut verstanden, sagen Sie.
Frühere arbeiten von anderen gezeigt hatte, dass mehrere spezifische Induktoren der macropinocytosis induzierte macropinocytosis vor allem in glioblastomen und kolorektalen Zellen. „Im Gegensatz dazu“ Athar sagte: „unsere Studie zeigt, dass die dual-Hemmer getestet haben wir induzieren katastrophalen vacuolization in der tumor-Zell-Linien aus einer Vielzahl von Organen, einschließlich Haut, Brust -, Gebärmutterhals -, Lungen-und Weichgewebe.“
Die Effekte waren viel weniger ausgeprägt verewigt menschlichen Keratinozyten.