MIT-Wissenschaftler haben eine mögliche neue Strategie für die Behandlung von Fragilen X-Syndrom, eine Erkrankung, die führende vererbliche Ursache für geistige Behinderung und Autismus.
In einer Studie an Mäusen zeigten die Forscher, dass die Hemmung eines Enzyms namens GSK3 alpha Umgekehrt viele der Verhaltens-und zellulärer Funktionen des Fragilen X. Die niedermolekulare Substanz wurde eine Lizenz für die weitere Entwicklung und mögliche menschliche klinische Studien.
Aus die Maus-Studien gibt es Anzeichen dafür, dass diese Verbindung möglicherweise nicht die gleichen Einschränkungen von einer anderen Klasse von Fragile-X-Medikamente, konnte in der menschlichen klinischen Studien vor ein paar Jahren, sagt Mark Bär, der Picower Professor of Neuroscience, Mitglied des MIT Picower-Institut für Lernen und Gedächtnis, und einer der leitenden Autoren der Studie.
GSK3-Inhibitoren könnten auch hilfreich sein, gegen die anderen Krankheiten, bei denen GSK3 eine Rolle spielt, einschließlich Alzheimer-Krankheit, sagt er.
Florence Wagner, Direktor der medizinischen Chemie an der Broad Institute Stanley Center für Psychiatrische Forschung, ist auch ein senior-Autor der Studie, die heute in Science Translational Medicine. Das führen die Autoren sind MIT-postdoc Patrick McCamphill, dem ehemaligen MIT-Studentin Laura Stoppel, und dem ehemaligen MIT-postdoc Rebecca Senter.
Viele Ziele
Das Fragile-X betrifft etwa 1 von 2.500 bis 4.000 Jungen und 1 in 7.000 bis 8.000 Mädchen, und ist verursacht durch eine genetische mutation ein protein, das sogenannte Fragile-X mental retardation protein (FMRP). Neben einer geistigen Behinderung, Symptome sind Epilepsie, Aufmerksamkeits-Defizit-und Hyperaktivität, überempfindlichkeit gegen Lärm und Licht, und autistische Verhaltensweisen wie hand flattern.
Bear ‚ s lab, die schon studieren Fragile-X-für über zwei Jahrzehnte, hat zuvor gezeigt, dass die Proteinsynthese an den Synapsen, die spezialisierte Kontaktstellen zwischen Nervenzellen angeregt durch einen neurotransmitter-rezeptor genannt metabotropic Glutamat-rezeptor 5 (mGluR5). FMRP normalerweise reguliert dieses protein-Synthese. Wenn FMRP ist verloren, mGluR5-stimuliert die protein-Synthese wird überaktiv, und dies kann für viele der vielfältigen Symptome, die man in Fragilen X.
In Studien von Mäusen, Bären und andere haben gefunden, dass verbindungen, die hemmen die mGluR5-rezeptor-umkehren könnten die meisten der Symptome des Fragilen X. Jedoch keiner der mGluR5-Inhibitoren, die getestet wurden, in klinischen Studien gelungen.
In der Zwischenzeit, das MIT-team, zusammen mit vielen anderen Arbeitsgruppen wurde die Suche nach anderen Molekülen, die gezielt angesprochen werden können, zu behandeln Fragile X.
„Wir und viele andere Labore wurden, chipping entfernt an diese und versuchen zu verstehen, die wichtigsten molekularen Spieler. Es gibt eine Recht große Anzahl jetzt, und es wurden verschiedene Manipulationen in den Signalweg, korrigieren Fragile-X-Phänotypen in Tiere,“ Bär sagt. „Mögen wir bezeichnen dies als ein Ziel-reiche Umgebung. Wenn Sie beim ersten mal nicht gelingt, therapeutisch, haben Sie viele andere Schüsse auf das Tor.“
Einige Studien vorgeschlagen, dass GSK3 wurde überaktiven auf das Fragile-X-Maus-Modelle, und dass diese Aktivität konnte nach unten gedreht werden mithilfe von lithium. Jedoch, die erforderliche Dosierung von lithium hat Nebenwirkungen bei Kindern. Pharma-Unternehmen entwickelt, andere klein-Molekül Drogen, hemmt die GSK3, aber diese ausgelöst, eine Ansammlung von einem protein namens beta-catenin, was dazu führen kann, Krebs Zellproliferation.
Die GSK3 Enzym kommt in zwei Formen, alpha und beta, so Wagner, der zusammen mit Edward Holson, ehemaliger Direktor der medizinischen Chemie an der Stanley-Center und Edward Scolnick, chief scientist emeritus an der Stanley-Center, set out Medikamente zu entwickeln, die hemmen würde entweder das eine oder das andere.
„Studien veröffentlicht worden, die zeigen, dass, wenn Sie selektiv knock-out entweder alpha oder beta, es würde nicht auslösen beta-catenin-Ansammlung“, sagt Wagner. „GSK3-Inhibitoren getestet in dem Fragilen-X-Modelle vor, aber es ist nie irgendwo hingefahren, wegen der Toxizität Problem.“
Nach einem Bildschirm von mehr als 400.000 Medikament verbindungen, Wagner identifiziert eine Handvoll gehemmt, dass beide Formen von GSK3. Etwas zu verändern Ihre Strukturen, Sie kam dann mit den Versionen, das Ziel könnte selektiv die alpha-oder beta-Formen.
Bear ‚ s Labor getestet, die selektive Inhibitoren in gentechnisch veränderte Mäuse, die nicht die FMRP-protein, und festgestellt, dass der inhibitor-spezifischen GSK3 alpha eliminiert eine der common Fragile-X-Symptome—Anfälle, die durch laute Töne. Danach fanden Sie, dass die GSK3 alpha-Hemmer auch erfolgreich in umgekehrter einige andere Symptome des Fragilen-X, während die GSK3-beta-Hemmer nicht.
Diese Symptome umfassen die überproduktion von protein sowie veränderte synaptische Plastizität, die Beeinträchtigung von einigen Arten von lernen und Gedächtnis, und übererregbarkeit von einigen Nervenzellen.
„Es überprüft alle Kästchen, die wir erwartet hätten Hemmung von mGluR5 oder der Signalweg downstream“ Bär sagt. „Es ist wirklich erstaunlich, dass, wenn Sie können, beheben Sie das überschüssige protein-Synthese mit einem Droge-Verbindung, ein Dutzend andere Phänotypen werden korrigiert.“
Erkunden Nebenwirkungen
GSK3 ist eine kinase, was bedeutet, dass es Kontrollen, die andere Proteine durch Zugabe von chemischen Gruppen, die sogenannten Phosphate, aber seine genaue Rolle in Fragilen-X ist noch nicht bekannt. In dieser Studie fanden die Forscher, dass GSK3 ist Teil der gleichen Signalweg gesteuert durch mGluR5, aber GSK3 scheint zu handeln, der später in den Weg.
Die ersten Ergebnisse in den Mäusen schlagen vor, dass GSK3 alpha-Hemmer nicht über einige der Komplikationen, die verursacht haben können, die mGluR5-Inhibitoren scheitern in klinischen Studien, Tragen sagt. In diesen Studien, mGluR5-Inhibitoren gefunden wurden, Halluzinationen bei einigen Menschen, die Grenzen, die Dosis, die gegeben werden kann. (In Mäusen, Halluzinationen können nicht direkt gemessen werden, aber es gibt Techniken für indirekte Tests Halluzinogene potential.) Maus-Studien von mGluR5-Inhibitoren zeigte, dass Potenzial für die Entstehung von Halluzinationen, aber Studien von GSK3 alpha Inhibitoren haben sich nicht gezeigt.
Ein weiterer Nebeneffekt gesehen in Maus-Studien von mGluR5-Inhibitoren ist die Entwicklung von Resistenzen Langzeit-Behandlung, für einige der Symptome der Erkrankung.
„Wir wissen nicht, ob die mGluR versuche gescheitert, weil die Behandlung Widerstand, aber es ist eine brauchbare Hypothese,“ Bär sagt. „Was wir wissen, ist mit dem GSK3 alpha-inhibitor, sehen wir nicht, dass in Mäuse, in dem Maße, wir haben es angeschaut.“
GSK3-Inhibitoren können auch halten Versprechen für die Behandlung von anderen Krankheiten, bei denen GSK3 eine Rolle spielt. In Science Translational Medicine veröffentlichten Studie im vergangenen Jahr, ebenfalls co-Autor: Wagner, Forscher des Broad Institute und Dana-Farber Cancer Institute zeigten, dass die selektive GSK3-Inhibitoren sein könnte wirksam gegen die akute myeloische Leukämie.