Neue Therapie bei aggressivem Blutkrebs entdeckt

Forscher an der Vetmeduni Vienna und des Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research ermittelt haben, eine neue therapeutische Strategie für die Akute Myeloische Leukämie (AML), der häufigsten form der akuten Leukämie. Sie fanden, dass die Aktivität des mutierten onkogenen protein C/EBPα ist abhängig von einem funktionellen epigenetische Helfer, die MLL1 Histon-methyltransferase-komplexen. Laborversuche zeigten deutlich, dass die funktionale Störung des MLL1-Komplexes führte zu Tod der AML-Zellen mit C/EBPα Mutationen. Inhibitor-Behandlung veröffentlicht die Differenzierung block von Krebszellen und restauriert die normale Reifung von Blutzellen.

Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste form der akuten Leukämie. Es ist gekennzeichnet durch eine Zunahme der malignen myeloischen Vorläuferzellen auf Kosten der Reifen Blutzellen. Nur fünfundzwanzig Prozent aller AML-Patienten überleben fünf Jahre nach der ersten Diagnose. Daher gibt es eine dringende Notwendigkeit, um die Vertiefung der Kenntnisse über diese form von Blutkrebs und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Eine Studie, durchgeführt von Forschern der Ludwig-Boltzmann-Institut für Krebsforschung, der Vetmeduni Vienna und der Medizinischen Universität Wien, hat nun identifiziert einen möglichen Ansatz für die Behandlung von AML-Patienten, die einen mutierten, onkogenen isoform der protein-C/EBPα. Nach den Ergebnissen veröffentlicht, in der Leukämie, die Interaktion des mutierten proteins mit ein epigenetischer regulator, der so genannte MLL1-Komplex, stellt eine Besondere Gefährdung der AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen. Wenn die MLL1-Komplex funktionell gehemmt, AML-Zellen unterzog Zelltod. Durch gezielte Hemmung von MLL1, die Krebs-assoziierten block in normalen Blut-Zell-Reifung werden könnten freigegeben werden betroffene Patienten mit AML.

Die Fokussierung auf die bösartigen isoform ein wichtiger Faktor im Blut Entwicklung

Der Transkriptionsfaktor CCAAT/enhancer-binding protein alpha C/EBPα, ist ein wichtiger regulator der Blut Entwicklung, als es steuert wichtige Schritte in der Reifung von Blutzellen. Doch in zehn bis fünfzehn Prozent aller Patienten mit AML, die CEBPA-gen Häfen Mutationen, die verhindern, dass die Bildung der korrekten protein-isoform.

„AML-Patienten, die meisten Mutationen im N-Terminalen Teil des CEBPA-Gens. Dies führt zu der Produktion eines verkürzten C/EBPα protein, isoform p30, die verantwortlich ist für die Aufbewahrung von Zellen in einem unreifen Zustand und so Leukämie auslösen“, erklärt Luisa Schmidt, der erste Autor der Studie, deren Arbeit wurde finanziert durch ein Stipendium der österreichischen Akademie der Wissenschaften (DOC).

Das Onkogene protein Variante C/EBPα p30, die über-das Ergebnis der mutation, macht die Verwendung von epigenetischen Mechanismen zur Steuerung der gen-expression in Leukämie-Zellen.

Onkogenen protein-Variante erfordert funktionale epigenetischer regulator-Komplex

Es ist bekannt, dass epigenetische Prozesse Steuern die expression von Genen. Es hat sich auch gezeigt, dass die C/EBPα p30-isoform verwendet, diese Prozesse zu regulieren gen-Expressionsmuster von Leukämie-Zellen. Diese onkogenen Variante bindet an die Promotoren bestimmter Gene und rekrutiert chromatin modifizierende komplexe, einschließlich Histon-methyltransferasen. Einer dieser Interaktionspartner ist der MLL1-Komplex, der erforderlich ist für die transkriptionelle Aktivierung, und hat gewesen gezeigt zu sein wichtig für die Aufrechterhaltung von hämatopoetischen Stamm-und Progenitorzellen.

„Mit einer Kombination von biochemischen, genetischen und pharmakologischen Ansätzen, wir konnten nun zeigen, dass die MLL1 Histon-methyltransferase-komplexen ist eine kritische Sicherheitslücke in AML mit CEBPA-Mutationen“, sagt Schmidt. Globale Studien von protein-DNA-Interaktionen zeigten, dass die verbindlichen Muster der C/EBPα p30-isoform stark überlappen, dass von MLL1. Dies deutet auf eine Interaktion und Zusammenarbeit dieser beiden Faktoren, die bestätigt wurde durch weitere biochemische Experimente.

Ausrichtung der MLL1-Komplex Funktion von CRISPR/Cas9-vermittelte Mutagenese des MLL1-protein weiter gezeigt, dass das Wachstum der AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen hängt von der korrekten Montage und chromatin-Verankerung der MLL1-Komplex. In übereinstimmung mit diesen Ergebnissen, in der AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen waren sehr empfindlich auf pharmakologische Hemmung des MLL1-Komplexes durch spezifische klein-Molekül-Inhibitoren. MLL1-Komplex Hemmung gestörte proliferation und verursacht den Tod von AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen. Weitere, Behandlung von CEBPA-mutierten AML-Zellen mit MLL1-Komplex-Inhibitoren Umgekehrt die Differenzierung der block von Krebszellen und restauriert die normale Reifung von Blutzellen.

Florian Grebien, Leiter der Studie am Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung und an der Vetmeduni Wien, ist optimistisch, „mit Dem Ergebnis, dass C/EBPα p30 erfordert eine funktionale MLL1-Komplex zu Steuern, Onkogene gene expression Programme zeigt sich eine hohe Empfindlichkeit des CEBPA – mutierten AML auf die Hemmung der MLL1-Komplex-Funktion. Diese Ergebnisse erweitern unser Verständnis von CEBPA-mutierten AML und identifizieren den MLL1-Komplex als eine potentielle therapeutische Ziel für diese Krankheit.“