Die Behandlung von T-Zellen geerntet, die von einem Patienten mit einer Kombination einer epigenetischen Droge und ein Zytokin, während die Ausweitung der Zellen im Labor re-Programme, die Sie in eine stärkere T-Zell-Typ, besteht länger als seine Kameraden, Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center-Bericht in Cancer Immunology Research, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.
Die Kombination von panobinostat und interleukin-21 wandelt die weniger kräftig expandierenden Effektor-T-Zellen, die Krebszellen angreifen, zu einem mehr proliferativen und dauerhaften central-memory-T-Zell-Typ fähig, sich selbst zu erneuern, das team gefunden.
„Central-memory-T-Zellen fast alle die Dinge, die Sie wollen—Sie bleiben erhalten, weil Sie eine hohe Replikationsfähigkeit und proliferative Kapazität, und Sie haben induzierbaren Zell-Tötung Kapazität, damit das, was Sie sehen, töten Sie sehr gut“, sagt senior-Autor Cassian Yee, M. D., professor der Melanom-Medizinischen Onkologie.
Mangel an Ausdauer ist ein wesentlicher Grund, zelluläre Therapien, umfassen Ernte, erweitert, und in einigen Fällen genetisch ändern, ein Patienten-T-Zellen, bevor du Sie wieder angreifen Krebs fehlschlagen, Yee sagt.
„Die Herstellung von mehr zentralen Gedächtnis-T-Zellen in vitro können diese Adresse Persistenz Herausforderung und erhöhen Sie die Effektivität der zellulären Therapien,“ Yee-Noten. Klinische Studien werden erforderlich sein, um Voraus sein team die Ergebnisse in menschlichen T-Zell-Linien. Sowohl IL-21 und panobinostat sind leicht verfügbar für den Einsatz.
Präsentieren zelluläre Therapien umfassen einen Chimären antigen-rezeptor-T-Zellen genetisch verändert, um Angriff ein bestimmtes Ziel und zur Behandlung von B-Zell-Blut-Krebs—und tumor-infiltrierende Leukozyten geerntet von Tumoren verwendet, um Melanom. Beide Verfahren werden in klinischen Studien auch auf andere Arten von Krebs. Yee und Kollegen entwickelt eine andere Technik, die endogenen T-Zellen, die identifiziert und ernten tumor-Angriff auf T-Zellen im Blut. Alle drei Techniken setzen auf den ausbau der T-Zellen im Labor vor der re-Infusion in den Patienten.
Zelluläre Therapien produzieren hauptsächlich Effektor-CD8-positiven T-Zellen, die sind voll differenzierte Zellen angreifen Lagerung spezifische Antigene. Yee, der erste Autor Junmei Wang, Ph. D., Lehrer in der Melanom-Medizinischen Onkologie und Kollegen konnten zeigen, dass die Kombinations-Therapie re-Programme, die diese Effektor-T-Zellen in die zentrale memory-Zellen.
Feuern bis der T-Zell-stimulierender CD28
Ihre Forschung bestätigt, dass IL-21 aktiviert STAT3, ein protein, das verbindet dann mit der promoter-region des Gens Codierung der T-Zell-stimulierende protein CD28, das brennen von CD28.
Ihr team fand heraus, dass in Effektor-T-Zellen, dieser Prozess wird blockiert durch Histon-Proteine, die sich verweben mit DNA in form von chromatin. In diesem „geschlossenem“ chromatin-status umfasst den Promotor-Regionen über CD28, die STAT trifft es zu aktivieren.
Acetyl-Gruppen, die eine Verbindung mit Histon-Proteine die Ursache für mehr „open“ – status für die gen-Transkription. Medikamenten, den sogenannten Histon-deacetylase (HDAC) – Inhibitoren schützen die acetyl-Gruppe der Verbindung und ermöglichen die Transkription Faktoren, um eine Verbindung mit Gene‘ Promotor-Regionen, um Sie zu aktivieren.
Das team behandelt die menschliche T-Zelllinien mit dem HDAC-inhibitor vorinostat und IL-21. Mit vorinostat Entspannung des chromatins, IL-21-generiert STAT3 aktiviert CD28, was in der expansion von T-Zellen mit dem Marker für die zentralen Gedächtnis-T-Zellen. Die wichtigsten Marker sind CD28 und CD62L expression.
Eine zweite Runde von Experimenten mit dem HDAC-inhibitor panobinostat, das ist weniger toxisch auf T-Zellen als vorinostat, produziert noch stärker zentrale memory-T-Zell expansion. Die Kombination war, die Sie am Beginn der T-Zell-expansion Verfahren.
Zur weiteren Bestätigung der zentrale Speicher Eigenschaften der behandelten Zellen, das team untersuchte expression von Genen, die bei der Differenzierung von T-Zellen und Ausdruck gefunden, der central-memory-Differenzierung Gene werden stark exprimiert, die auf die identifizierten zentralen Gedächtniszellen durch die Kombination.