Epigenetische Prozesse aktivieren, die Zellen reagieren auf Veränderungen in Ihrer Umwelt durch die Regulierung der Aktivität Ihrer Gene. Eines der Proteine, die spielt eine wichtige Rolle in der gen-Aktivierung ist BRD4, eine gut geprägt „epigenetische Leser“, dass bindet an acetylierte Lysin-Reste auf beiden Histon-und nicht-Histon-Proteine.
Zur Messung der zellulären BRD4-Aktivität, die im Labor von Stefan Kubicek am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der österreichischen Akademie der Wissenschaften erzeugt hatte, einen zellulären reporter-system im Jahr 2016. Nun konnten die Forscher die Anwendung dieses Modells systematisch zu testen, ob der Verlust eines der rund 23.000 menschlichen Gene ähnelt BRD4-Hemmung. Überraschenderweise entdeckten Sie ein zusammenspiel von Folat-Stoffwechsel mit gen-regulation. Die Ergebnisse der Studie, die unter anderem auch Wissenschaftler am Institut für Molekulare Pathologie (IMP) und der Medizinischen Universität Wien, haben nun in der Fachzeitschrift Nature Genetics.
Moderne Genom-weiten screening-Techniken ermöglichen die Erzeugung von Populationen von mutagenized Zellen, in die ein gen gestört ist, in jeder Zelle. Der BRD4-reporter-Zellen aktiviert Stefan Kubicek Labor am CeMM genau auswählen aus diesen zellpopulationen die Zellen, die sich Verhalten, als wenn BRD4 gehemmt waren. Sequenzierung der nächsten generation wurde dann verwendet, um zu identifizieren, welche Gene ausgeschaltet wurden. „Wir hatten erwartet, auf einen der klassischen epigenetischen Faktoren“, sagte Kubicek, „so waren wir umso mehr überrascht, dass der beste Treffer war MTHFD1.“ Dieses Enzym im Folat-Stoffwechsel-ein Prozess, der zuvor nicht verbunden BRD4. Darüber hinaus MTHFD1 befindet sich predominantlyin Zytoplasma, während BRD4 befindet sich in den Zellkern.
Zufall und serendipity, Erster Autor Sara Sdelci ein weiteres Stück des Puzzles, das bestätigt die Ergebnisse. Auf einer Konferenz traf Sie Philipp Rathert aus Johannes Zuber Labor am IMP, der war auch auf BRD4. Sara Sdelci: „Philipp Rathert hatte generierten Daten zeigen, dass MTHFD1 auch körperlich bindet BRD4.“ In späteren Experimenten konnte Sie zeigen, dass der kleine Teil der MTHFD1 protein im Zellkern interagiert mit BRD4. Diese Interaktion Rekruten MTHFD1 der DNA, bei der das Enzym trägt zur gen-regulation.
Die Studie von Sara Sdelci ist von klinischer Relevanz für BRD4-abhängige Tumoren. Dies schließt Tumoren, die Hafen genetischen Aberrationen führen zu BRD4-überexpression, sondern auch viele andere Krebsarten, bei denen BRD4 trägt zum Zellwachstum durch seine gene regulatorische Funktion. Dementsprechend werden die pharmazeutischen Unternehmen entwickelt, die sehr aktiv BRD4-Inhibitoren, die derzeit in klinischen Studien getestet. In der klinischen Onkologie, die Monotherapie mit einer einzelnen Chemikalie agent ist selten erfolgreich, durch die Entwicklung von Resistenzen. Die Entdeckung der Interaktion zwischen BRD4 und das Enzym MTHFD1 aus dem Folsäure-Stoffwechsel verspricht neue Ansätze in der Krebs-Kombinationstherapie in der Behandlung von aggressiven Tumoren. Antifolates, Stoffe, hemmen die Folsäure-Zyklus, die verwendet wurden für mehr als 70 Jahren in der Krebstherapie und gegen Erkrankungen wie rheumatoide arthritis. Die neue Studie zeigt, dass antifolates kann kombiniert werden mit BRD4-Inhibitoren effektiver Bekämpfung von Tumoren. Die Ergebnisse können auch helfen, Patienten zu Schichten, um sicherzustellen Therapie-Erfolg. „Im besten Fall, basierend auf unsere Ergebnisse, können die Patienten ausgewählt werden, die, aufgrund Ihrer Folsäure-level und Ihre Genetik, reagieren besonders gut auf BRD4-Inhibitoren“, sagt Stefan Kubicek.