Jedes Jahr werden mehr als 250.000 Frauen in den USA mit der Diagnose Brustkrebs. Wenn frühzeitig erkannt, die Patienten mit der häufigsten form der tests, die positiv für Hormonrezeptoren (HR ) und negativ für die HER2-rezeptor—in der Regel reagieren gut auf die Behandlung. Aber für diejenigen, die im fortgeschrittenen Stadium nur wenige therapeutische Möglichkeiten bestanden bis in die jüngste Entstehung einer neuen Klasse von Medikamenten bekannt als CDK4/6-Inhibitoren.
Diese Inhibitoren zeigten Bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Blockierung der tumor-Wachstum, stoppen Fortschreiten der Krankheit und die Steigerung der überlebensrate, was die FDA, um fast-track die Zustimmung von drei solcher Medikamente zu Datum. Heute dienen Sie als wichtige Medikamente für Patienten mit fortgeschrittenem, HR – /HER2 – Brustkrebs. Während diese Medikamente haben die gleiche biologische targets und werden Häufig Synonym verwendet, eine wachsende Zahl von Beweis schlägt vor, dass Sie haben wichtige Differenzen.
Nun, Harvard Medical School zu den Forschern im Labor von Systemen Pharmakologie an der Blavatnik-Institut und das Massachusetts General Hospital durchgeführt wurden, die erste head-to-head-Vergleich der drei derzeit zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren in Brustkrebs-Zelllinien und Tiere.
Ihre Ergebnisse, veröffentlicht Aug. 15 in der Zelle, die Chemische Biologie, offenbaren erhebliche und bisher nur unzureichend verstanden werden Unterschiede in der biologischen Aktivität zwischen den Mitgliedern einer Klasse von Arzneimitteln bezeichnet als bahnbrechende Therapien, die von der FDA. Ein inhibitor, insbesondere abemaciclib—ausgestellt einzigartiges und potentiell vorteilhafte therapeutische Aktivität, die helfen könnte, informieren Sie das design eine bessere Behandlung Strategien, wie eine optimierte Kombination von Therapien und zur Umgehung von Resistenzen, so die Autoren.
„Trotz der Raffinesse der industriellen wirkstofffindung, die Aktivitäten der vielen Medikamente sind nicht vollständig verstanden, zum Zeitpunkt Ihrer Zulassung durch die FDA“, sagte senior Studie Autor Peter Sorger, der HMS Otto Krayer, Professor der Systeme Pharmakologie in der HMS Department of Systems Biology und Leiter der Labor Systeme der Pharmakologie. „In diesem Fall scheint es, dass das Medikament abemaciclib unerwartet Arbeit in Patienten, die nicht reagieren zu anderen Drogen in der Klasse.“
In Ihrer Studie, Sorger und Kollegen, angeführt von co-ersten Autoren Marc Hafner und Termeer Fellow Caitlin Mills, eine Partnerschaft mit den Ermittlern an der Termeer Zentrum für Zielgerichtete Therapien bei Mass General zu bilden ein interdisziplinäres team mit der grundlegenden Wissenschaft und klinische know-how benötigt, um umfassend vergleichen Sie die Drogen.
„Die Charakterisierung der genauen Ziel-Hemmung Profil und die biologische Wirkung von diesen Medikamenten ist wichtig, da in einigen Fällen diese Unterschiede erklären kann, warum das eine funktioniert und warum der andere nicht“, sagte Studie co-senior-Autor Dejan Juric, Direktor des Termeer-Center. „Gründlich und sorgfältig konzipierte Studien sind der einzige Weg, um zu verstehen, wie man am besten sequenzieren oder kombinieren Sie diese transformative Drogen, und zu identifizieren, welche am meisten von Vorteil für jeden einzelnen Patienten.“
Durchbruch Familie
Zellen verlassen sich auf eine Familie von Proteinen, bekannt als CDKs (cyclin-abhängige Kinasen) für die Steuerung der komplexen Prozess der Zellteilung. Diese Proteine sind Häufig Funktionsstörungen in Krebszellen, Betankung anomale Teilung und unkontrollierte Zellwachstum. Frühe versuche zu blockieren CDK-Aktivität in Tumoren führte zu erfolglosen klinischen Studien als first-generation-Hemmer betroffen, ein breites Spektrum an CDK-Proteine, wodurch die wahllose Tod von normalen und Krebszellen.
Im Jahr 2015, die FDA palbociclib, ein viel versprechendes Medikament entwickelt, um Ziel ausschließlich die CDK4-und CDK6-Proteine. Diese hohe Spezifität führte zu dramatischen Verbesserungen bei der Eindämmung der tumor-Wachstum und die Verlängerung des progressionsfreien überlebens mit reduzierter Toxizität. Zwei andere CDK4/6-Inhibitoren, abemaciclib und ribociclib, die genehmigt wurden kurz danach für alle Patienten mit fortgeschrittenem HR – /HER2 – Brustkrebs.
Obwohl die Genehmigung für die gleichen klinischen Indikationen, diese Medikamente unterscheiden sich in Ihren chemischen Strukturen. Trotz der Berichte über verschiedene Nebenwirkungen bei Patienten, blieb es unklar, ob Sie tatsächlich funktional gleichwertig.
Um zu untersuchen, Sorger, Juric und Kollegen angewendet einer Reihe von leistungsstarken experimentellen Ansätzen. Im Laufe von mehreren Jahren, das team profilierte sich die molekulare Aktivität von jeder der drei CDK4/6-Inhibitoren über einen weiten Bereich von Dosen und Dosierung timings in Zelllinien und Tiermodellen. Sie analysiert die Auswirkungen dieser Drogen auf das zelluläre Wachstum, die Lebensfähigkeit, der gen-expression und protein-Aktivität, unter anderen Indikatoren.
Sweet spot
Tests auf einem panel von 35 verschiedenen Brustkrebs-Zelllinien zeigte sich ein wesentlicher Unterschied in der Drogen “ biologische Aktivität. Wie erwartet für die CDK4/6-spezifischen Inhibitoren, die alle drei Agenten gestoppt, das Wachstum von Zellen, die Analysen zeigten.
Bei höheren Dosen, jedoch nur abemaciclib verursacht erhebliche Krebs Zelltod, was darauf hindeutet, kann das Medikament beeinflussen andere Proteine, als nur CDK4/6. Palbociclib und ribociclib hatte minimale Auswirkungen auf den Zelltod auch bei Verabreichung in höheren Dosen.
Weitere Analysen bestätigten, dass abemaciclib hat ein einzigartiges Profil. Die Droge, die meisten potent inhibiert CDK4/6 und bei hohen Dosierungen, es beeinflusst auch die Aktivität anderer Proteine, fungieren in gewisser Weise als eine pan-CDK-inhibitor. Tests in Mäuse transplantiert, die mit menschlichen Brustkrebs-Tumoren bestätigte diese Beobachtungen.
In weiteren Experimenten entwickelten die Forscher Brustkrebs Linien resistent gegen das Medikament palbociclib, ein gemeinsames auftreten, das wirkt sich auch auf die Patienten in der Klinik. Diese Zelllinien waren unberührt durch ribociclib, mit den Zellen weiter wachsen und sich vermehren, aber Sie Taten reagieren auf die Behandlung mit abemaciclib. Zellen entwickelt werden, unberührt von CDK4/6 inhibition reagierte auch auf abemaciclib, aber nicht die anderen zwei Medikamente—ein weiterer Beweis für abemaciclib pan-CDK-Aktivität.
„Ob durch Zufall oder design, abemaciclib zu haben scheint, schlagen einen sweet spot, wo es ist wirksamer in einigen Punkten als die anderen CDK4/6-Inhibitoren, die aber möglicherweise weniger toxisch als die früheren pan-CDK-Inhibitoren,“ sagte Studie co-Autor Kartik Subramanian, HMS Postdoktorand im Labor von Systemen Pharmakologie.
Basierend auf diesen Ergebnissen, stellen die Autoren, die abemaciclib können mit zusätzlichen therapeutischen nutzen für eine Untergruppe von Tumoren, die bleiben nicht auf Behandlung an oder sind gewachsen, resistent gegen andere CDK4/6-Inhibitoren. Sie zitieren eine Fall-Studie, in der Patienten mit metastasierendem tumor tauchte wieder auf, nachdem Sie Resistenzen entwickelt palbociclib. Sie wurde umgestellt auf abemaciclib, was in einem bemerkenswerten Rückgang der tumor-Größe und wurde erfolgreich behandelt mit dem Medikament.
Aber die Autoren warnen, dass Ihre Studie basiert auf präklinischen Labor-basierte Experimente und Ihre Ergebnisse keine Schlussfolgerungen gezogen werden, sollte verwendet werden, für die Entscheidungsfindung in der Klinik zu dieser Zeit. Eher, Ihre Daten legen die notwendigen Grundlagen für das design von klinischen Studien, die können sorgfältig und gründlich prüfen, welche Strategien für die CDK4/6 inhibitor-Behandlung wäre der größte nutzen für den Patienten.
Wichtig ist, die gleichen Kopf-an-Kopf-Vergleich Ansatz-Profil Arzneimittel angewandt werden könnten, um andere Klassen von Medikamenten, so die Autoren.
„Unsere Ergebnisse sind eine wichtige Erinnerung daran, dass, nur weil Medikamente vermarktet werden, um den gleichen nominalen Ziele, es bedeutet nicht, Sie sind unbedingt genauso effektiv in allen Situationen,“ Mills sagte. „Die häufigste form von Brustkrebs, Hormon-rezeptor-positiv, und für die CDK4/6-Hemmer, es ist das Potenzial für einen gewaltigen Unterschied machen, für eine sehr große Anzahl von Frauen, die durch das Verständnis, wie diese Medikamente könnte optimal genutzt werden.“