Selektive serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) sind die am häufigsten verschriebene Medikament für major depressive disorder (MDD), doch Wissenschaftler immer noch nicht verstehen, warum die Behandlung nicht funktioniert in fast dreißig Prozent der Patienten mit MDD. Nun, Salk Institute-Forscher entdeckten Unterschiede in den Wachstums-mustern von Neuronen, die von SSRI-resistenten Patienten. Die Arbeit, veröffentlicht in der Molekularen Psychiatrie am März 22, 2019, hat Konsequenzen für Depressionen, sowie andere psychiatrische Erkrankungen wie bipolare Störung und Schizophrenie, die wahrscheinlich auch um Fehlbildungen des serotonin-Systems im Gehirn.
„Mit jeder neuen Studie, die wir näher zu einem besseren Verständnis der komplexen neuronalen schaltkreise zugrunde liegenden Neuro-psychiatrischen Erkrankungen wie major depression,“ sagt Salk Professor Rusty Gage, die Studie leitende Autor, Präsident des Instituts, und die Vi und Johannes Adler Stuhl für Forschung auf altersbedingter Neurodegenerativer Erkrankung. „Dieses Blatt, zusammen mit anderen, die wir vor kurzem veröffentlicht, bietet nicht nur Einblicke in diese gemeinsame Behandlung, sondern auch davon, dass andere Drogen, wie serotonerge Antagonisten, könnten zusätzliche Optionen für einige Patienten.“
Die Ursache von Depressionen ist noch unbekannt, aber Wissenschaftler glauben, dass die Krankheit teilweise im Zusammenhang mit dem serotonergen Schaltung im Gehirn. Dies liegt weitgehend daran, dass SSRIs, die Erhöhung des neurotransmitters serotonin in die Neuronen-verbindungen, die helfen, zu lindern die Symptome von vielen Menschen mit der Diagnose depression. Doch der Mechanismus, warum sich manche Menschen reagieren auf SSRIs, während andere dies nicht tun, bleibt ein Rätsel. Zu entwirren das puzzle von SSRI Widerstand wurde schwierig, weil es erfordert das Studium der 300.000 Neuronen, verwenden Sie den Botenstoff serotonin für die Kommunikation im Gehirn 100 Milliarden insgesamt Neuronen. Eine Möglichkeit, die Wissenschaftler haben vor kurzem dieses Hindernis überwinden zu generieren, diese serotonergen Neuronen im Labor.
Das team der früheren Arbeit in der Molekularen Psychiatrie ergab, dass SSRI-non-Respondern erhöht hatte, Rezeptoren für serotonin, das aus den Neuronen hyperaktiv in Reaktion auf serotonin. Die aktuellen Papier untersuchen wollte SSRI-non-Respondern aus einem anderen Blickwinkel.
„Wir wollten wissen, ob serotonin-Biochemie, gen-expression und-Schaltung erfolgte in SSRI-non-Respondern im Vergleich zu Respondern mit serotonergen Neuronen abgeleitet von MDD-Patienten,“ sagt Krishna Vadodaria, ein Salk-Mitarbeiter wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erster Autor der neuen Papier. „Mit Neuronen abgeleitet aus dem aktuellen MDD-Patienten bietet Sie eine neuartige Darstellung, wie SSRI-Responder Vergleich zu non-Respondern.“
Aus einer groß angelegten klinischen Studie an 800 MDD-Patienten, die Forscher selected die extremsten Fälle von SSRI-response—Patienten drastisch verbessert werden, wenn die Einnahme von SSRIs, und Patienten sahen keinen Effekt. Das team nahm Hautproben von diesen Patienten und programmiert die Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), um serotonergen Neuronen, dass Sie studieren konnte.
Die Wissenschaftler untersuchten serotonin-Ziele in Patienten serotonergen Neuronen, einschließlich das Enzym, das serotonin macht, das protein transportiert, und das Enzym, das bricht es nach unten, fanden aber keine Unterschiede in der Biochemie Interaktionen zwischen den Gruppen. Stattdessen beobachteten die Forscher einen Unterschied, wie die Neuronen reagierten, basierend auf Ihrer Form.
Neuronen von SSRI-non-Respondern hatten längere neuron Projektionen als Responder. Gen-Analyse ergab, dass die SSRI-non-Respondern hatten auch niedrige Ebenen der Schlüssel-Gene (protocadherins PCDHA6 und PCDHA8) beteiligt an der Bildung neuronaler schaltkreise. Wenn diese Gene waren nicht-funktionell in serotonergen Neuronen (Nachahmung der niedrigen gen-Niveau bisher beobachtet), die Neuronen entwickelt, die gleiche ungewöhnlich lange Fortsätze, die in der SSRI-non-Respondern. Diese abnormen Funktionen könnte dazu führen, zu viel neuronalen Kommunikation in einigen Bereichen des Gehirns und nicht genug in anderen teilen, verändern die Kommunikation innerhalb des serotonergen Schaltung und erklären, warum SSRIs machen nicht immer arbeiten, um Behandlung von MDD.
„Diese Ergebnisse tragen zu einer neuen Art der Analyse, dem Verständnis und der Bewältigung von Depressionen“, sagt Gage.