Wissenschaftler des RIKEN Center for Brain Science (CBS) haben entdeckt, dass, wenn eine normale zelluläre cleanup-Prozess ist gestört, Mäuse beginnen Verhalten in einer Weise, die ähnlich der menschlichen Symptome von Autismus-Spektrum-Störung (ass) und Schizophrenie. Sie fanden, dass ein Verlust der normalen autophagie — der Prozess verwendet, um das Recycling beschädigte zelluläre Komponenten wie Proteine, — beeinflusst, wie Gehirnzellen reagieren auf die inhibitorischen Signale von jedem anderen und trägt zu Verhaltensänderungen. Diese komplizierten Signalweg könnte ein neues therapeutisches Ziel für Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen.
Wie die Straßen der Stadt mit keine garbage collection, können die Zellen bekommen erstickt, wenn die autophagie wird nicht richtig funktionieren. Der autophagie-Prozess ist gesteuert durch einen biologischen Signalweg namens mTOR. Größer als die normale Aktivierung von mTOR ist im Zusammenhang mit mehreren neurologischen Störungen, und Mutationen in den einzelnen Komponenten wurden gefunden bei Patienten mit ASD. Die Forscher von der CBS hatte so eine Ahnung, dass das abnorme protein Bereinigung betrifft, wie Neuronen arbeiten und führen in den nachgeschalteten Manifestationen der psychiatrischen Symptome. Ihre Studie, veröffentlicht im April 10 in der open-access-journal der Wissenschaft Fortschritte, bestätigt, dass das soziale Verhalten Defizite in Mäusen können durch eine Aufteilung in die autophagie und eine Anhäufung von unerwünschten Proteinen.
Für die autophagie, um zu beginnen, brauchen Zellen enthalten ein protein, kodiert durch die gene Atg7. Die Forscher knockout-Mäuse durch gezielte löschen dieser gen aus zwei zellpopulationen, exzitatorischen und inhibitorischen interneuronen, die bekannt sind, um die Störung der Täter in vielen Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen. Die Mäuse in beiden Gruppen angezeigt, überlappende Verhaltens-Anomalien wie erhöhte ängstlichkeit und verminderter sozialer Interaktion und Schachtelung. „Der Verlust von autophagie in verschiedenen Typen von Neuronen hatte die gleichen Verhaltens-Effekte, die angedeutet, dass ein gemeinsamer Mechanismus bei der Arbeit war“, sagt Motomasa Tanaka, senior-Autor und team leader bei RIKEN CBS.
Kommissionierung durch die zelluläre ‚trash‘, die sich in den betroffenen Zellen, die die Forscher identifiziert, die Aggregate von Proteinen aus GABARAPs, eine Gruppe von Proteinen, die dazu beitragen, die Rezeptoren für die wichtigsten hemmenden neurotransmitter GABA an die Zelloberfläche. Nicht nur hatten diese Proteine akkumulierten, wurden Sie weggeworfen, in p62 Aggregate, gebildet, wenn die autophagie gestört ist, in Zellen. „Denken Sie an die autophagie als recycling depot und p62 als die Müllwagen, um die Zelle zu Holen, Müll für das recycling gekennzeichnet sind,“ erklärt ersten Autor Kelvin Hui. „Wenn das recycling-depot Erfahrungen, die eine Abschaltung oder eine verringerte Kapazität, p62 ist nirgendwo zu bringen, diesen Müll und es beginnt sich zu häufen in der Zelle, führt zu großen Problemen.“
Das größte problem in diesem Fall ist, dass Nervenzellen nicht verständigen konnten normalerweise: mit gefangen GABARAPs, die GABA-Rezeptoren waren nicht an die Zelloberfläche transportiert und den Neuronen hyperaktiv. Das Forschungsteam betrachtete auch post-mortem human brain samples aus einer Untergruppe von Patienten mit ASD und beobachteten das gleiche protein-aggregation und Zunahme von p62. Dieser Befund, zusammen mit früheren Forschung, die auf genetischen Deletionen bei Patienten mit ASD und geistige Behinderung, weitere impliziert gestörten autophagie-und protein-aggregation in der Pathogenese dieser Bedingungen.
„Dies ist die erste demonstration einer Verbindung zwischen mTOR-autophagie-und GABA-Signalisierung,“ Notizen Hui. „Veränderungen in diese Prozesse sind auch zu sehen in der Krebs-und diabetes, so ist es von großer klinischer Bedeutung, zu untersuchen, ob der molekulare Mechanismus, wir haben aufgedeckt, hier wird auch an diesen Erkrankungen.“ Angesichts der Rolle von proteinaggregation in neuronalen und Verhaltensauffälligkeiten, die Forschungs-team Blick auf kleine Moleküle, die sich störend auf die schädlichen Eiweiß-aggregation, die als potenzielle neue therapeutische Faktoren für neurologische Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen.