Ein Deutsch-Schweizer team um Professor Oliver Daumke vom MDC hat untersucht, wie sich ein protein aus der dynamin-Familie verformt sich die innere mitochondriale Membran. Die Ergebnisse, die auch Aufschluss über eine erbliche Erkrankung des Sehnervs, wurden veröffentlicht in der Natur.
Mitochondrien sind die Kraftwerke unserer Zellen, die Erzeugung von Energie in form von chemischen verbindungen wie ATP. Um diese Arbeit zu tun effektiv, die Mitochondrien besitzen eine charakteristische organisation: neben einer äußeren Membran, Sie haben eine innere Membran zahlreiche einstülpungen. Auf dieser inneren Membran sind alle Enzyme, die essentiell für die ATP-Produktion.
Mitochondrien sind nicht starr Organellen
„Wir waren daran interessiert, wie die Mitochondrien erlangen und behalten Ihre charakteristische Form“, sagt Professor Oliver Daumke, der Führer der MDC-Forschungsgruppe Strukturelle Biologie von Membran-Assoziierten Prozessen, und einer der beiden senior-Autoren der Studie, veröffentlicht in der Natur. „Tatsache ist, dass die Mitochondrien sind nicht starr Organellen-Sie sind ständig teilen und miteinander verschmelzen.“ Ein Ergebnis dieses Prozesses ist, dass die beschädigten Abschnitte entfernt werden.
„Aber die Mitochondrien nicht immer so perfekt,“ erklärt Dr. Katja Faelber von der Abteilung Kristallographie am MDC, einer der Studie der beiden ersten Autoren. „Viele neurodegenerative Erkrankungen, wie die Alzheimer-und Parkinson-Krankheit, sind das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen der mitochondrialen fission und fusion, die bewirkt, dass Nervenzellen langsam Absterben.“
Eine molekulare Maschine zu reorganisieren, die Membran der Mitochondrien
Key-Player in der Umgestaltung der mitochondrialen Membran sind die mitochondrialen genome maintenance protein 1 (Mgm1) in yeats und die optic atrophy protein 1 (OPA1) beim Menschen. Mutationen in dem gen OPA1 führen zu einer erblichen Erkrankung des Sehnerven, bekannt als optikus-Atrophie, eine der häufigsten Ursachen angeborener Blindheit.
„Mgm1 und OPA1 befinden sich auf der inneren mitochondrialen Membran, besonders in der Nähe des charakteristischen einstülpungen“, erklärt Oliver Daumke. Hier werden die Proteine fungieren als molekulare Maschinen, die Umwandlung von chemischer Energie in mechanische Energie um.
Vor dieser Studie war bereits bekannt, dass die Proteine bestehen aus mehreren Untereinheiten: der GTPase-Domäne, die Funktionen wie der eigentliche motor, der die BSE („bundle“ melde-element) – Domäne, die wirkt wie ein Hebel, und der Stiel. „Wir waren besonders daran interessiert, das zu verfolgen, weil Mgm1 zusammen über das Gerät in filament-artigen Strukturen“, sagt Oliver Daumke. Diese Filamente sind essentiell für die Funktion der molekularen Maschine und somit für die Verformung der Membran. Ohne Sie, die Maschine würde nicht funktionieren.
Mit verschiedenen Techniken zu erstellen, die eine molekulare Modell
Im detail zu verstehen, wie Mgm1 stabilisiert die einstülpungen und steuert die kontinuierliche Umbildung der inneren mitochondrialen Membranen, die Wissenschaftler am MDC bestimmt die Struktur des proteins über X-ray crystallography. „Mit dieser Methode, die wir erstellt eine dreidimensionale Atomare Modell der Mgm1-protein“, erklärt Katja Faelber.
Die strukturellen Biologie-team in Berlin dann gemeinsam mit der Gruppe von Professor Werner Kühlbrandt am Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt am Main, untersucht das protein mit Hilfe der cryo-Elektronen-Mikroskopie. „Diese Technik führt zu geringeren Auflösung der Strukturen, aber im Gegensatz zu X-ray crystallography es uns ermöglicht, zu studieren Mgm1 in seiner Membran-gebundener form,“ Katja Faelber sagt.
Dies führte zu der Entdeckung einer vierten, bisher unbekannten Domäne von Mgm1, und nannten Sie die „Paddel“. „Über das langgestreckte domain-Mgm1 heftet sich an die innere mitochondriale Membran“, erklärt Oliver Daumke. „Darüber hinaus haben wir auch festgestellt, die Kontakt-Seiten in den Stiel, die wesentlich sind für die Anordnung von Mgm1 in Fäden.“ Dies gab das team alle puzzle-Stücke, die Sie benötigt, um computer-Simulation der Prozesse auf der Membran.
Mutationen in Mgm1 führt zu einem Zusammenbruch der Mitochondrien
Um zu überprüfen, ob die identifizierten Kontaktflächen waren entscheidend für die Stabilisierung der inneren mitochondrienmembran, die Gruppe unter der Leitung von Professor Martin van der Laan an der Universität des Saarlandes Medical Center in Homburg ersetzt bestimmte Aminosäuren in diesen Regionen. „In der Tat, das protein verlor seine Funktion“, sagt Oliver Daumke. „Die Mitochondrien haben nicht mehr die form der charakteristischen einstülpungen der inneren Membran und nicht miteinander verschmelzen.“ Viele kleine mitochondriale Fragmente, die zurückgelassen wurden, fügt er hinzu.
Schließlich, die Gruppe von Professor Aurel Roux an der Universität Genf, beobachtet in Echtzeit, wie Mgm1 legt auf Membranen mittels Fluoreszenz-Mikroskopie. „Die immer wieder neue überraschende Beobachtung war, dass das protein bindet nicht nur die außerhalb der künstlichen Membran Röhren, sondern auch nach innen“, sagt Katja Faelber. „Das ist noch nie beschrieben worden, für jedes andere Mitglied der dynamin-Superfamilie so weit. In der Tat, diese geometrie entspricht, die die einstülpungen der inneren Membran.“
Die Verbesserung unseres Verständnisses der genetischen Blindheit
Das team ist optimistisch, dass die neuen Erkenntnisse nutzen der medizinischen Forschung. „Die Ergebnisse unserer Studie erklären können, welche Prozesse beeinträchtigt sind, die im Laufe des optikus-Atrophie Krankheit im Auge-wie Mutationen im OPA1-gen Ursache der Dysfunktion des proteins,“ sagt Oliver Daumke. Er fügt hinzu, dass vielleicht eines Tages, wird dieses wissen machen es möglich, eine Therapie zu finden. (bro)