Die anomale Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen, ist ein Kennzeichen einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Aggregate dieser giftigen Proteine, die sich verheerend auf die Funktion von Zellen, Geweben und Organen, und trotz intensiver Forschung über viele Jahrzehnte, es gibt immer noch kein wirksames Mittel zum entfernen oder um zu verhindern, dass Ihre Anreicherung im Menschen.
Eine erfolgversprechende Strategie, um dies zu erreichen, kann eines Tages kommen aus einer unerwarteten Quelle—einer gemeinsamen Klasse von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
In einer aktuellen Studie, die Wissenschaftler an der Harvard Medical School haben festgestellt, einen neuen Mechanismus für die Aktivierung der zellulären protein-Qualitätskontrolle-system und die Verbesserung Ihrer Fähigkeit, zu entsorgen fehlgefaltete Proteine, darunter auch solche bekannte Ursache von neurodegenerativen Erkrankungen.
Die Berichterstattung in den Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften im Juni, die Forscher beschreiben, wie PDE5-Hemmer—die zählen die Medikamente erektile Dysfunktion sildenafil und tadalafil—verringern Sie die Ansammlung der mutierten Proteine und reduzieren Zelltod und anatomischen defekte in Zebrafisch-Modelle der neurodegeneration.
„Unsere Studie zeigt einen neuen Ansatz zu bekämpfen, die die grundlegende Ursache für viele neurodegenerative Krankheiten sowie einige seltene Herz-und Muskel-Erkrankungen, die durch die Anhäufung von fehlgefalteten intrazelluläre Proteine,“, sagte senior Studie Autor Alfred Goldberg, professor der Zellbiologie in der Blavatnik-Institut an der HMS.
Dieser Ansatz ist attraktiv, weil es verwendet einen bisher unbekannten Mechanismus, der die Zellen natürlich haben renovieren auf Ihre protein-Zusammensetzung durch eine erhöhte degradation, Goldberg Hinzugefügt. „Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse führen zu neuartigen Therapien in den kommenden Jahren“, sagte er.
Die Ergebnisse sind ein früher Schritt in Richtung der potentiell an das scheitern der protein-Qualitätskontrolle und die Akkumulation von toxischen Proteinen zugrunde liegt, dass viele neurodegenerative Erkrankungen, so die Autoren, aber Sie warnen, dass weitere, vertiefte Studien notwendig sind.
„Durch drehen der Zelle Müllabfuhr-system, das weit vorgeschriebene Klasse von Drogen konnte, haben eine wohltuende Wirkung gegen Erkrankungen mit fehlgefalteten Proteinen,“ sagte Studie erste Autor Jordan VerPlank, research fellow in der Zellbiologie, in der Blavatnik-Institut an der HMS. „Wir haben jetzt eine neue Anlaufstelle, um Wege erforschen, zu behandeln oder zu verlangsamen das Fortschreiten dieser Krankheiten.“
Verbessern Zerstörung
In Ihrer Studie, Goldberg, VerPlank und Kollegen gesucht, um zu erhöhen die Aktivität des proteasoms, eines der primären molekularen Maschinen, die Zellen verwenden, um Proteine zerstören, vor allem diejenigen, die fehlgefaltete, nicht benötigte oder beschädigte.
Sie waren fasziniert von der Evidenz in der vorhandenen wissenschaftlichen Literatur darauf hindeutet, dass ein Medikament hemmt das Enzym PDE5—weit zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie—können erhöhen den Abbau der mutierten Proteine, die Ursachen einer seltenen, vererbten Herzerkrankung, eine Art von Kardiomyopathie. PDE5-Hemmer Funktion durch die Erhöhung von cGMP, einem Molekül, fungiert als intrazellulärer messenger.
Um zu untersuchen, ob diese Medikamente Einfluss auf das Proteasom, das research team ausgewählt, mehrere verbindungen zur Steigerung der cGMP Niveaus—sildenafil und tadalafil, PDE-5-Hemmer blockieren den Abbau von cGMP—und zwei soluble guanylate cyclase Aktivatoren, die direkt erhöhen cGMP-Produktion.
Das Proteasom degradiert Proteine markiert sind, die für die Zerstörung durch den Anbau des kleinen Moleküls ubiquitin. Das team fand heraus, dass die Erhöhung des cGMP-sowohl verbessert als die addition von ubiquitin an Proteine, die verstärkt die Markierung von Proteinen für den Abbau und verbessert die Proteasom die Fähigkeit, Sie zu zerstören.
Angewendet auf isolierte menschliche Zellen, die diese Medikamente nicht nur schnell hob Proteasom-Aktivität, die Sie stark verbesserten Abbau von kurzlebigen und langlebigen Proteinen, von denen die letztere form der Großteil der Proteine innerhalb der Zellen. Insbesondere erhöht sich diese Verschlechterung nur dann geschah, wenn das Proteasom und nicht durch die anderen abbauende system allgemein verwendet durch Zellen, den sogenannten autophagie.
Als Nächstes das team untersucht, ob dieses Medikament-erhöhte Proteasom Aktivität werden könnte wirksam gegen die abnorme Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen, insbesondere angesichts der Tatsache, dass Proteasom-Funktion beeinträchtigt, ist in vielen neurodegenerativen Erkrankungen.
So zu tun, Sie verwendet Zebrafisch-Larve, entwickelt von Mitarbeitern der Universität Cambridge in Großbritannien, die genetische Mutationen in Proteinen, die beim Menschen verursachen die neurodegenerative Bedingungen Huntington und tauopathies—eine Gruppe von Erkrankungen, verursacht durch die abnorme Ansammlung von tau-protein, einschließlich der Alzheimer-und der frontotemporalen Demenz.
Zebrafisch-Larven behandelt mit cGMP-steigernde Medikamente ausgestellt höhere Proteasom-Aktivität, ohne offensichtliche schädliche Auswirkungen.
Vor allem, die Behandlung der Larven mit diesen Medikamenten erhöht den Abbau des mutierten tau-und huntingtin-Proteine, die Senkung des Allgemeinen Niveaus dieser aberranten Proteine in Neuronen. Darüber hinaus hat das team beobachteten Rückgänge der neuronalen Zelltod und in der schwere eines anormalen Krümmung der Wirbelsäule, verursacht durch mutierte tau-protein.
Schlauer als wir dachten
Die Autoren warnen, dass diese Ergebnisse nicht vermuten, dass PDE5-Hemmer sind eine sofortige Behandlung für neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen.
„Diese Ergebnisse sind sehr viel versprechend,“ Goldberg sagte. „Aber es wird notwendig sein, um zu bestimmen, die beste und sicherste Weg, um pharmakologisch erhöhen cGMP-Spiegel in der Gehirn und zu bestimmen, in welchem Stadium der Erkrankung kann dieser Ansatz von Vorteil sein.“
Sie sind nun weitere Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen ausgelöst, die durch diese Drogen, mit Schwerpunkt auf die Aufdeckung, wie cGMP-steigernde Medikamente verbessern Proteasom-Aktivität und mögliche Anwendungen auf andere neurodegenerative Erkrankungen.
Erhöhung der cGMP aktiviert ein Signal-protein, das sogenannte Proteinkinase G, welche Ihre Analyse zeigte anschließend fügt Phosphat, eine kleine Chemische Modifikation, die zu einer bestimmten region des proteasoms. Wie dies genau regelt das Proteasom, bleibt jedoch unbekannt.
„Auf Zell-und molekularer Ebene, haben wir dabei neue Möglichkeiten, Zellen zu regulieren, auf Ihre protein-Zusammensetzung,“ Goldberg sagte. „Aber es ist ziemlich unklar, wie ein kleines putting-Phosphat-Gruppe auf die sehr große Proteasom-Partikels beschleunigen kann Ihre Funktion und alter Zelle protein-Zusammensetzung. Also, es gibt eine Menge zu erkunden.“
In früheren Studien, die Goldberg-Labor hat gezeigt, dass die Erhöhung der intrazellulären Niveaus von einem anderen Signalmolekül, Lager, erhöht auch die Aktivität des proteasoms. Ihre Arbeit hatte gezeigt, dass cAMP über die Proteinkinase A, bewirkt, dass die Anhaftung einer Phosphat-Gruppe, um eine region des proteasoms, die in dieser neuen Studie, wurde nicht geändert durch cGMP und Proteinkinase G.
Die Forscher untersuchen nun, wie diese verschiedenen Modifikationen Hinzugefügt, die von zwei unterschiedlichen Signalanlagen erhöhen den Proteasom-Fähigkeiten und der Abbau von verschiedenen Kategorien von Proteinen.