Die Aktivierung des mTor-Komplexes 1 in der Zelle ist zentral für viele lebenswichtige Prozesse im Körper wie Wachstum der Zellen und den Stoffwechsel. Überaktivität des signalweges können in der Folge Krankheiten wie bei Diabetes-insulin-Resistenz und Krebs. Ein team unter der Leitung der Wissenschaftler Volker Haucke (Leibniz — Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie und Freie Universität Berlin) hat nun herausgefunden, wie der Inaktivierung eines bestimmten lipid-kinase fördert die mTor-Komplex-1-Aktivität und können daher bilden einen neuen Angriffspunkt für die Behandlung von diabetes und Krebs. Die Forschungsergebnisse wurden veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Cell Biology.
Die Signalwege, die in somatischen Zellen sind sehr komplexe und spezifische Mechanismen kann nur ausgelöst werden, wenn mehrere „Schalter“ sind „gespiegelt“ in einer festen Reihenfolge. Jedoch, angesichts der hohen Zahl von Substanzen und Substanz-komplexe beteiligt an der zellulären Signalübertragung, der Suche nach diesen „Schalter“ und der Bestimmung Ihrer Rolle ist eine echte Herausforderung. Die Frage, wie mTor-Komplex 1 kann deaktiviert werden in der Zelle hat sich auch schon lange aufgelöst. Auch so, die FMP-Forscher waren in der Lage, Licht auf diese „Schalter“ so früh wie 2017: Entdeckung, dass eine bestimmte lipid-kinase (PI3KC2ß) wirkt wie eine Natürliche Bremse für die mTor-protein und sorgt dafür, dass der mTor-Komplex 1 ist abgeschaltet, zum Beispiel, wenn bestimmte hormonelle Signale wie zum Beispiel insulin nicht vorhanden sind.
Nun, ein team unter der Leitung von FMP-Forscher Alexander Wallroth von Volker Haucke die Forschungs-Gruppe wurde hinterfragt, wie diese lipid-kinase reguliert wird. Alexander Wallroth: „Wir manipulierten die lipid-kinase, die in unterschiedlicher Weise und betrachtete die Effekte dieser Manipulationen hatten auf mTOR und Aktivität auf das Wachstum von Zellen.“ Diese Arbeit können die Forscher entdecken Mechanismus für die Inaktivierung der PI3KC2ß lipid-kinase. Eine weitere kinase, die eine wichtige Rolle spielt, ist der protein-kinase N (PKN), die macht der PI3KC2ß lipid-kinase-inaktiv, somit indirekt die Aktivierung von mTOR in den Prozess. Protein kinase N wird reguliert durch Wachstumsfaktoren anregen, dass der mTor-Komplex 2 in der Zellmembran-der zweite protein-Komplex, in dem mTor in der Zelle. Dies wiederum aktiviert die PKN, die letztlich inaktiviert die lipid-kinase.
„Wir haben dabei ergab zwei weitere Komponenten, die anfällig für pharmakologische Angriff“, erklärt Alexander Wallroth. Erfolgreich Hemmung der PKN aktiviert die lipid kinase PI3KC2ß und endet die Hemmung der mTOR-abhängige Zellwachstum. Umgekehrt, wenn der Signalweg wird aktiviert durch Wachstumsfaktoren, mTOR-Komplex 2, und, schließlich, PKN, die lipid-kinase-inaktiv und der mTOR-Komplex 1 ist in der Lage, das Wachstum von Zellen. Obwohl Inhibitoren der Lage, die Hemmung PKN bereits identifiziert wurden, ist Ihre mangelnde Spezifität und die Tendenz zum blockieren viele andere lebenswichtige zelluläre Prozesse, die gegenwärtig schließt Ihre Verwendung im lebenden Gewebe.
„Das faszinierende Ergebnis war die Entdeckung einer biologischen Zelle Signalweg, links die mTor-komplexe 1 und 2, zum Beispiel ausschalten 2 wirkt sich auch auf 1“, sagt Alexander Wallroth. In Ihren früheren arbeiten konnten die Forscher zeigen, dass die lipid-kinase PI3KC2ß, wenn aktiviert, wirkt direkt auf den mTor-Komplex 1. Ebenso, wenn PKN aktiviert den mTor-Komplex 2, dadurch Inaktivierung der lipid-kinase, die Aktivität von mTor-Komplex 1 ist auch betroffen. Bis jetzt war noch wenig bekannt über den mTor-Komplex 2 im Vergleich zu Komplex 1. Die neuen Ergebnisse zeigen, dass die mTor-Komplex 2 hat einen entscheidenden Einfluss auf die Aktivität der wichtigen Komplex 1. „Dies ebnet den Weg für weitere und vertiefende Forschung in die medizinische intervention zu umfassen verschiedene Erkrankungen wie Insulinresistenz oder Krebs“, betont Alexander Wallroth.