Ein protein, das schützt Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hat eine ganz andere Wirkung bei graft-versus-host-Krankheit, eine gemeinsame und herausfordernde Nebenwirkung der Knochenmark-Transplantationen.
Eine überraschende Erkenntnis, die Forscher an der Universität von Michigan Rogel Cancer Center zeigte das protein NLRP6 verschärft die schwierigen Symptome von Magen-Darm-graft-versus-host-Krankheit. Klopfen Sie heraus dieses proteins in Mäusen führte zu signifikant besseres überleben und weniger schwere GVHD.
Graft-vs.-host-Krankheit, eine Reaktion auf das Spender-Knochenmark, verursacht ähnliche Symptome wie Colitis ulcerosa, einschließlich Durchfall und Bauchschmerzen. Generell sind die Mechanismen, die Ursache der colitis überschneiden sich mit denen, die GVHD verursachen, und viele der Behandlungen sind ähnlich.
Studien haben gezeigt, NLRP6 vermindert Symptome bei colitis. Also, wenn Forscher bei NLRP6 die Auswirkungen auf die graft-versus-host-Krankheit, Sie davon ausgegangen, es würde auch eine Schutzfunktion.
„Es gibt eine Menge Gründe, NLRP6 schien zu funktionieren, auch diejenigen, die andere Krankheiten, aber im Fall von GVHD, es schien das Gegenteil zu tun. In Mäusen, wo wir ausgeschlagen NLRP6, anstatt das zu tun, schlimmer noch, Sie hatte es besser. Das war eine große überraschung“, sagt co-senior Studie Autoren, Pavan Reddy, M. D., stellvertretender Direktor der Rogel Cancer Center und der division-chief der Hämatologie/Onkologie an der Michigan Medizin.
In Ihrer Studie, veröffentlicht in der Natur Mikrobiologie, das team im Vergleich Maus-Modelle zum Ausdruck NLRP6 und solche, in denen das protein wurde beseitigt. In beiden Modellen, die Mäuse hatten sich eine Knochenmark-Transplantation.
Die zweite überraschung war, dass NLRP6 eine Rolle gespielt, dass war nicht abhängig von der mikrobiom-Zusammensetzung. Frühere Daten vorgeschlagen hatte NLRP6 die schützende Rolle ist direkt mit den Mikroben in den Darm: je mehr gute Mikroben, die mehr schützende Wirkung.
In dieser Studie, die Forscher gemessen, die die Ebenen von verschiedenen Mikroben, arbeitete dann ändern, um das mikrobiom, die Vernichtung bestimmter Mikroben oder die Zucht von Mäusen zusammen, teilen Ihr mikrobiom. Sie entwickelten Mäuse in einer keimfreien Umgebung und dann brachte ein mikrobiom mit und ohne NLRP6. Jedes mal, diejenigen ohne NLRP6 hatte bessere Ergebnisse.
„Auch wenn wir nicht alle diese Manipulationen, der Schutz war immer noch da, in der NLRP6-knockout-Mäusen. Die Zusammensetzung des mikrobiom scheint nicht an die Materie, im Gegensatz zu anderen Krankheitsprozessen,“ sagt Studie Autor Hideaki Fujiwara, M. D., Ph. D., ein Postdoktorand in Reddy ‚ s lab.
Tiefer zu Graben, fanden die Forscher ein Stoffwechselprodukt namens Taurin, die zu sein scheint, zum Teil, verantwortlich für das drehen auf NLRP6 und letztlich machen GVHD schlimmer. Veränderungen in der microbiome führen kann, um überschüssiges Taurin, welche Signale NLRP6, das wiederum eine GVHD.
„Nur Messung von Veränderungen in der microbiome ist nicht immer ausreichend. Wir haben zu betrachten, was insbesondere Veränderungen und den Folgen dieser änderungen. Eine änderung führt zu der generation von Metaboliten wie Taurin oder andere Proteine oder Enzyme verstanden werden müssen, um zu verstehen, die Auswirkungen der mikrobiom auf GVHD“, sagt co-senior-Autor Grace Chen, M. D., Ph. D., außerordentlicher professor von Hämatologie/Onkologie an der Michigan Medizin.
„Konzeptionell, wenn wir das Ziel dieses protein und blockieren NLRP6, wir können zu mildern Darm-GVHD. Oder, wenn man es auf die andere Weise, die änderung der Ernährung oder mikrobiom zu vermeiden, dass eine übermäßige Menge an Taurin könnte ein weiterer Weg zur Verringerung der GVHD,“ Reddy sagt.
NLRP6 ist ausgedrückt in den Darm Zellen, aber nicht in den tumor-Zellen, die die Forscher untersuchten. Dies bedeutet, dass die Knochenmark-Transplantation könnte seinen job tun, um die Beseitigung des Tumors. Im Prinzip blockieren NLRP6 einschränken könnte GVHD ohne Einschränkung der Transplantation zu anti-tumor-Wirkung.
Reddy stellt fest, dass keine blocker gibt es derzeit gegen NLRP6 und einer möglichen klinischen nutzen, muss noch erforscht werden. Seinem Labor plant, follow-up mit mehr Studie von Taurin und anderen Metaboliten, einschließlich, wie Sie zu ändern, schlägt in NLRP6 und GVHD.