Die Wahrscheinlichkeit, dass ein patient Reaktion auf immun-checkpoint-blockade, hängt möglicherweise von B-Zellen in den tumor, die sich in spezialisierten immun-Zell-Clustern tertiäre lymphoide Strukturen (TLS), nach Ansicht der Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Studien, die heute veröffentlicht in der Natur schließen, dass die Anreicherung von B-Zellen, ein Typ von Immunzellen, bekannt für die Produktion von Antikörpern, die in der TLS war die automatische Antwort zu checkpoint-blockade bei Patienten mit Melanom, Weichteil-Sarkome und Nieren-Zell-Karzinome (RCC).
Checkpoint-Inhibitoren bieten das Potenzial für ein langfristiges überleben von Patienten über viele Krebs-Arten, aber nicht alle gleichermaßen profitieren. Die Forscher bisher identifiziert haben einige nützliche Biomarker der Antwort, die hilfreich sind bei der Identifizierung von Patienten, die möglicherweise oder möglicherweise nicht profitieren von der checkpoint-blockade.
Die aktuellen Studien belegen, dass die Präsenz von B-Zellen und deren Position innerhalb von TLS, die sich wie ein Lymphknoten im tumor entscheidend ist für die Beantwortung der checkpoint-blockade, was eine dynamische Interaktion zwischen den verschiedenen Komponenten des Immunsystems.
Reife B-Zellen in Tumoren-Responder weisen auf aktive Rolle in der tumor-immun-Antwort
Ein MD-Anderson-geführte Studie hat herausgefunden, dass B-Zell-Marker wurden die meisten differentiell exprimierten Gene in Respondern relativ zu non-Respondern und B-Zellen in den Tumoren der Responder zu sein schien, reifer und spezialisierter. Diese Erkenntnisse wurden erstmals vorgestellt auf der 2019 American Association for Cancer Research Annual Meeting.
„Diese Erkenntnisse eröffnen ein ganz neues Gebiet—, die B-Zellen sind eigentlich die großen Treiber in der Krebs-Immuntherapie, speziell checkpoint-blockade,“ sagte entsprechenden Autor Jennifer Wargo, M. D., professor der Genomischen Medizin und Chirurgische Onkologie. „Dies könnte uns dazu führen, wichtige Biomarker für die Therapie der Erkrankung als auch möglicherweise neue therapeutische Optionen.“
Das team Analysierte Proben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erhalten eine neoadjuvante oder pre-op, den checkpoint-Inhibitoren, die als Teil einer klinischen Studie, gesponsert vom MD-Anderson-Melanom-Moon-Shot, der die institution Moon Shots-Programm, eine gemeinsame Anstrengung zur Beschleunigung wissenschaftlicher Entdeckungen in klinische Fortschritte, speichern Sie das Leben der Patienten.
Die Forscher untersuchten eine Gruppe von Patienten mit metastasiertem RCC, die Behandlung mit neoadjuvante checkpoint-blockade, die als Teil einer klinischen Studie, geführt von Padmanee Sharma, M. D., Ph. D., professor von Urogenitalen Medizinische Onkologie und Immunologie, und Jianjun Gao, M. D., Ph. D., associate professor der Urogenitalen Medizinische Onkologie.
Tumor-Proben wurden von Patienten an der Grundlinie und während der Behandlung durch die APOLLO-Plattform und detaillierte immun-Profilerstellung abgeschlossen wurde teilweise durch die Immuntherapie-Plattform, die beide Teil der Moon-Shots Programm.
In jeder Kohorte, die expression von B-Zell-Genen war signifikant höher bei Respondern und wurde automatische Antwort zu checkpoint-blockade. Diese Erkenntnisse wurden weiter bestätigt in einer Analyse von kuratiert Melanom Proben, Die von der Cancer Genome Atlas, in die hohe expression von B-Zell-Marker war assoziiert mit einer signifikant verbesserten Gesamtüberleben.
„Diese Daten zeigen die Bedeutung von Zelltypen andere als T-Zellen, wie B-Zellen, die in der anti-tumor-Immunantworten generiert, die von immun-checkpoint-Therapien,“ sagte Sharma. „Es ist ein großer Bedarf an der Identifizierung von Biomarkern für das ansprechen auf die Therapie, und diese Daten können für künftige Studien konzentriert sich auf die Entwicklung von composite-Biomarker repräsentieren sowohl die T – und B-Zell-Antwort.“
Die Forscher festgestellt, dass B-Zellen wurden in der lokalisierten TLS, und die Dichte der B-Zellen und TLS in dem tumor höher war, im ansprechen. Die weitere Analyse der infiltrierenden B-Zellen zeigte, dass diejenigen, die im ansprechen ausgedrückt mehr Marker für ausgereifte und differenzierte B-Zellen als Gedächtnis-B-Zellen und plasma-Zellen.
„Durch diese Studien, finden wir, dass B-Zellen sind nicht nur Unbeteiligte Zuschauer, sondern selbst einen Beitrag in einer sinnvollen Art und Weise, um die anti-tumor-Immunantwort,“ sagte ersten Autor Beth Helmink, M. D., Ph. D., fellow in der Chirurgischen Onkologie.
Wargo arbeitete auch auf anderen heute veröffentlichte Studie, geführt von Göran Jönsson, Ph. D. und Forscher an der Universität Lund in Schweden, die analysiert eine zusätzliche Gruppe von Patienten mit metastasierendem Melanom und ebenso deutet eine wichtige Rolle für die B-Zellen innerhalb dieser lymphatischen Strukturen.
Die Forscher weiterhin zu klären, welche genaue Rolle von B-Zellen in der Fahrt Antworten, sondern darauf, Sie können produzieren tumor-spezifische Antikörper könnten genutzt werden für zukünftige therapeutische Ansätze zur Verbesserung der checkpoint-blockade.
Sarkom-Patienten mit B-Zell-Anreicherung verbessert das überleben und die response-raten
In einer Krebs-Art, die zuvor als refraktär Immuntherapie, profiling von Weichteil-Sarkomen etabliert fünf verschiedene Klassen, die von der Krankheit vorherzusagen, dass das überleben der Ergebnisse und Reaktion auf die checkpoint-blockade. Diejenigen mit den besten Ergebnissen waren gekennzeichnet durch die Anreicherung von B-Zellen innerhalb von TLS in den tumor, so die Ergebnisse heute veröffentlicht.
Die Studie wurde geleitet von Wolf Fridman, M. D., Ph. D., und ein team des französischen Nationalen Instituts für Gesundheit und Medizinische Forschung gemeinsam mit Hussein Tawbi, M. D., Ph. D., associate professor der Melanom-Medizinischen Onkologie am MD Anderson.
„Diese Ergebnisse legen nahe, gibt es vielleicht neue Wege, die Vorhersage von Reaktionen auf die Immuntherapie durch, einschließlich B-Zellen als neuartige biomarker“, sagt Tawbi. „Vielleicht aufregendste ist dies eröffnet auch die Möglichkeit für ein therapeutisches targeting von B Zellen in einer Weise, die erkennen könnten, neue Wege für die Behandlung dieser Patienten.“
Weichteil-Sarkom ist eine seltene Art von Krebs entwickelt sich in den Weichteilen des Körpers, wie Muskeln und Fett. Diese heterogene Gruppe von Krebserkrankungen umfasst mehr als 50 Subtypen, klassifiziert nach Ihrem Aussehen unter dem Mikroskop, die nicht Ertrag enormen Einblick in die zugrunde liegenden biologischen Verhalten, erklärt Tawbi.
So haben die Forscher versucht, zu charakterisieren, Sarkome, indem Sie Ihr Immunsystem Eigenschaften von profiling-expression von immun-Genen in mehr als 600 Patienten-Proben. Die daraus resultierenden Klassifikationen gruppiert Sarkome in fünf Klassen, angefangen von „immun-Wüste“ Tumoren „immun-high“ – Tumoren.
Tumoren mit die höchsten Konzentrationen immunologischer Marker hatten signifikant längere überlebenszeit als im Vergleich zu „immun-Wüste“ (Sarkome). Die expression von B-Zell-Marker wurde der stärkste Faktor im Zusammenhang mit dem überleben bei diesen Patienten.
Ein genauerer Blick auf tumor-Proben ergab, dass die TLS-existierte fast ausschließlich in der „immun-high“ – Tumoren, und diese Strukturen wurden hohe dichten von vielen Immunzellen-Typen, einschließlich B-Zellen.
Um zu untersuchen, Korrelationen mit der Reaktion auf die checkpoint-blockade, die Wissenschaftler analysierten die pre-Behandlung-Beispiele von Patienten, die in SARC028, eine multi-center-Studie durchgeführt, durch die der Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC) und führte durch Tawbi. Patienten dieser Studie hatten metastasiertem Weichteil-Sarkomen und behandelt wurden mit checkpoint-blockade gegen PD-1.
Es gab keine Respondern bei Personen mit einer niedrigen expression von immun-Marker, aber die Hälfte der Patienten in der „immun-high“ – Klasse gesehen, eine Antwort, checkpoint-blockade. Diese Patienten hatten auch eine signifikant verbesserte das progressionsfreie überleben im Vergleich zu denen in der „immun-Wüste“ – Einstufung.
„Alle Patienten, die geantwortet checkpoint-Inhibitoren hat wirklich haben diejenigen, die immun-hohe Signaturen, insbesondere mit angereicherten B-Zellen, Hervorhebung der Tatsache, dass es wäre eine wirklich wichtige Rolle für diese Zellen in der Reaktion auf die Immuntherapie“, sagte Tawbi. „Basierte auf diesen Ergebnissen, kann es nun möglich sein, für uns zu identifizieren mehrere Arten von Sarkomen, für die wir verwenden können, Immuntherapie effektiv.“