In einem Durchbruch mit wichtigen Weichenstellungen für die Zukunft der Immuntherapie bei Brustkrebs, UC San Francisco Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die Blockierung der Aktivität eines einzelnen Enzyms kann verhindern, dass eine gemeinsame Art von Brustkrebs eine Ausbreitung auf entfernte Organe.
Während des Studiums ein Maus-Modell repliziert key features der early-stage-menschlichen Brustkrebs, die Forscher entdeckt, dass ein ubiquitäres Enzym namens MMP9 ist ein wesentlicher Bestandteil der Krebs die Metastasierung-die Förderung von Maschinen, die zur Schaffung einer gastfreundlichen Umgebung für ambulante Krebs-Zellen bilden sich neue Metastasen.
„Metastase ist die größte Hürde, wenn es darum geht, erfolgreich die Behandlung von Brustkrebs, und der soliden Tumoren im Allgemeinen,“ sagte Vicki Plaks, Ph. D., jetzt ein assistant adjunct professor in der Abteilung für orofaziale Sciences der UCSF. „Sobald ein Krebs wird metastasiertem, es gibt wirklich keine Heilung, und die einzige Möglichkeit ist, um zu verwalten, wie eine chronische Krankheit.“ Plaks co-Leitung das team, das die Entdeckung gemacht, wenn noch ein postdoctoral fellow im Labor von Zena Werb, Ph. D., ein professor von Anatomie und stellvertretender Direktor für grundlegende Wissenschaften an der UCSF Helen Diller Familie Comprehensive Cancer Center.
Wenn Sie untersuchten Lungengewebe in Ihren Maus-Modell, Forscher fanden heraus, dass MMP9 beteiligt ist, im Umbau gesunden Gewebe und verwandelt es in eine Art sicherer Hafen für die Migration von Brustkrebs-Zellen. Wenn der Krebs Zellen besiedeln diese Standorte mit Hilfe von MMP9, Sie sind in der Lage, zu wachsen beginnen in neue Tumoren.
Die neue Studie, veröffentlicht Nov. 14 in der Zeitschrift Life Science Alliance, zeigt, dass diese Metastasen können gestoppt werden, bevor Sie in der Lage sind, um die Grundlagen für das Tumorwachstum. Durch die Verabreichung eines Antikörpers, der spezifisch Ziele und stört die MMP9-Aktivität, die Wissenschaftler waren in der Lage, Krebs zu verhindern von der Kolonisierung der Lunge von Mäusen. Aber interessant ist, sich mit MMP9 hatte keinen Effekt auf den primären tumor, was darauf hindeutet, dass das Enzym primäre Rolle in diesem Szenario wird helfen, bestehende Malignome metastasieren und besiedeln andere Organe statt, die das Wachstum der etablierten primären Tumoren.
Vor dieser Studie, Werb und andere hatten festgestellt, dass MMP9 spielt eine wichtige Rolle im remodeling der extrazellulären matrix (ECM)—ein Flickenteppich von Biomolekülen, die sich außerhalb von Zellen, bietet Struktur und Form von Organen, hilft den Zellen, miteinander zu kommunizieren, und schafft eine mikroumgebung, die fördert die Zell-Gesundheit, unter seinen vielen anderen Funktionen. Obwohl MMP9 wurde bekannt, dass an der Krebsentstehung beteiligt, speziell in der Remodellierung der ECM zu bauen tumor Nischen, die gastfreundlich für Malignome, seine Rolle in den frühesten Stadien der Metastasierung nicht vollständig erforscht.
„Viele Studien, die untersucht Nische Bildung bei Brustkrebs haben sich auf late-stage-Krebs, wenn die Tumore sind ziemlich Fortgeschritten. Was unterscheidet unsere Studie auszeichnet, ist, dass wir wählten, um den Fokus auf Prozesse, verändern die tumor-und Metastasen-mikroumgebung früh auf. Dieser Ansatz ermöglichte uns zu zeigen, dass MMP9 es wirklich ankommt, in den frühen Stadien“, sagte Mark Owyong, co-lead-Autor der neuen Studie mit Jonathan Chou, MD, Ph. D., ein klinischen Kollegen an der UCSF School of Medicine. Owyong, Chou und Plaks durchgeführt, die Forschung als Mitglieder der Werb-Labor.
Der erste Hinweis, dass MMP9 beteiligt sein könnten in der Frühphase der Metastasierung kam von öffentlich verfügbaren genexpressionsdaten, die aus klinischen Brustkrebs-Biopsien. Während der Sichtung dieser Daten, haben die Forscher bemerkt, dass MMP9-Werte waren erhöht bei metastasierendem Krankheit.
Zur weiteren Untersuchung der MMP9 Rolle in der Metastasierung, die Forscher gedreht zu einem einzigartigen Maus-Modell der „luminal B“ Brustkrebs, die zu den am häufigsten diagnostizierten Formen der Krankheit. „Wir wählten das Modell, denn es ist einer der wenigen, die fängt die Natürliche progression von Brustkrebs, eng imitiert das Fortschreiten der Krankheit erfahrenen Patienten,“ Owyong sagte.
In einem wichtigen Experimente, die Forscher injizierten Tumorzellen in Mäuse, frühen Stadium von Brustkrebs, aber keine Metastasen erkennbar. Sie fanden, dass die Zellen, besiedelt die Lunge und bildeten neue tumor-Wachstum-Websites. Aber wenn diese Zellen injiziert wurden, die in genetisch identischen Mäusen ohne Brust-Krebs, keine Metastasen gebildet.
Wenn das experiment wiederholt wurde in Mäusen, die mit frühen Stadium von Brustkrebs, deren MMP9-gen hatte, klopfte, gab es eine signifikante Reduktion in der Größe von metastasierendem Lungentumoren, aber es gab keine Auswirkungen auf die primary breast tissue Tumors. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MMP9 ist erforderlich, zur Förderung der Metastasierung, aber nicht wesentlich für das kontinuierliche Wachstum des primären Tumors.
Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn die Forscher unterbrachen die Aktivität von MMP9 mit einer einzigartigen Antikörper, die speziell auf die aktivierte form des Enzyms. Die Forscher injizierten Tumorzellen in diesen Mäusen, gefolgt von einer Injektion der Antikörper alle zwei Tage. Am Ende der Behandlung, die Forscher überprüft die Mäuse und sah eine signifikante Reduktion in der Anzahl und Größe der Lungenmetastasen in Mäusen erhalten, die die Antikörper im Vergleich mit denen, die nicht.
„Das war ein sehr viel versprechendes Ergebnis und deutet darauf hin, dass eine therapeutische Paradigma konzentriert sich auf das abfangen von Metastasen früh bieten könnte, eine neue route für die Behandlung bestimmter Arten von Brustkrebs“, sagte Plaks.
Die Forscher entdeckten auch, dass sich mit MMP9-Aktivität half bei der Rekrutierung und Aktivierung Krebs-kämpfende Immunzellen in Metastasen, ein Ergebnis, mit wichtigen Implikationen für die Behandlung bestimmter Typen von metastasierendem Brustkrebs mit Immuntherapie.
Immun-Therapien arbeiten, indem er das Immunsystem des Körpers zu finden und zu töten Krebszellen. Aber bestimmte Krebsarten, einschließlich luminal B Brustkrebs, der Schwerpunkt der neuen Studie—nicht erliegen Immuntherapie. Nach Plaks, ist dies, weil,, der außerhalb Ihrer direkten Auswirkungen auf den metastatischem Wachstum, Enzyme wie MMP9 spielen auch eine wichtige Rolle bei der Remodellierung der ECM-und Gebäude-Netz-wie Absperrungen um Metastasen, die helfen, um auszuschließen Immunzellen. Dies mag erklären, warum einige metastasierendem Krebs-Zellen in der Lage sind, entgehen dem Immunsystem Ansturm ausgelöst durch Immuntherapien.
Aber die neue Studie zeigt, dass, wenn MMP9 ist arbeitsunfähig, Metastasen nicht mehr in der Lage zu halten Immunzellen in Schach. Plaks denkt, dass dies ein wichtiger Schritt, um Brustkrebs anfälliger für immun-Therapien, die nachweislich wirksam gegen andere Formen von Krebs.