Wenn normale Zellen wachsen, teilen oder tun jede Aufgabe im Körper, tun Sie dies in Reaktion auf eine ganze Reihe von internen sensoren, die Messen, Nährstoffe und Energie liefern, und die Umwelt-Signale, die darüber informieren, was passiert außerhalb der Zelle. Ein protein namens mTOR, empfängt Informationen, die aus diesen Signalen und leitet dann die Zelle, um Maßnahmen zu ergreifen. Und jetzt, mit Daten aus Zellen und Mäusen, die Forscher an der Johns Hopkins Medicine sagen, Sie haben entdeckt eine lang gesuchte eingebauten molekularen Schalter, der verhält sich ähnlich wie ein Auto-brake—Bremsen mTOR-Aktion—und in diesem speziellen Studie, die verhindert, dass überforderte Herz vergrößern.
Die Forscher berichten über Ihre Ergebnisse am Jan. 30 in der Natur, und sagen, dass Ihre Entdeckung hat den möglichen Auswirkungen der Manipulation der molekularen Schalter zu behandeln, nicht nur das Herz-Krankheit—im Mittelpunkt der aktuellen Studie—aber auch diabetes, Nieren-und Lungenerkrankungen, Krebs und Autoimmunerkrankungen.
Das protein mTOR, das steht für mechanistic target of rapamycin ist seit langem ein Schwerpunkt der Wissenschaftler, weil es so wichtig ist, für normale Zellen aber spielt auch eine bedeutende Rolle in vielen Krankheiten. Es verbindet sich mit anderen Proteinen einen Komplex bilden, die wichtigsten ein Wesen, bekannt als mTORC1. Zu viel aktive mTORC1 ist bekanntlich schlecht fürs Herz und führt zu Schäden und Krankheiten, und es wird vermutet, dass die Steuerung von mTORC1 wirksame Behandlung von Herzerkrankungen. Überarbeitet Herzen mit zu viel aktive mTORC1 vergrößern ungewöhnlich ähnlich, Körper, Muskel, schwillt nach der GEWICHTE zu heben.
mTORs name leitet sich von der immun-suppressiven Medikament rapamycin, zuerst extrahiert von der Osterinsel Bodenbakterien, die in den frühen 1970er Jahren, und es wird später gezeigt, zu blockieren mTORC1 kalt. Das Medikament wird verschrieben, um zu verhindern, dass transplantierte organ Ablehnung und Behandlung von seltenen Krebserkrankungen und Erbkrankheiten.
Aber die komplette Abschaltung der mTORC1 hat den Nachteil, da es nicht so viele Dinge, die in normalen Zellen, die Begrenzung der Perspektiven für die Verwendung von protein-Blocker breiteren Krankheit, Therapien, Forscher sagen,.
„Das problem mit den wenigen Medikamenten, die wir haben, zu manipulieren mTORC1 ist, dass Sie im wesentlichen auszuschalten, die auch Herunterfahren zu seiner normalen Funktion in der Zelle“, sagt senior Studie Autor David Kass, M. D., der Abraham und Virginia Weiss Professor von Kardiologie, professor der Medizin, Pharmakologie und biomedizinische Technik an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Das bedeutet, dass wenn Sie es verwenden, sagen, Behandlung eines Tumors, Sie unterdrücken das Immunsystem und kann zu diabetes führen, oder Nieren-und anderen Organschäden durch die Blockierung mTORC1 in den anderen Zellen.“
Kass sagt Forscher haben jahrzehntelang auf der Suche nach einen einfachen Schalter, um die Feinabstimmung mTORC1 Aktivität nach oben oder unten, anstatt es völlig ein-oder ausgeschaltet, und jetzt hat er es geschafft, beginnend mit einer Entdeckung, mit der ein protein von Interesse, das Sie hatten, wurde das Studium für seine Rolle in der Herzkrankheit.
Arbeiten in Kass‘ Labor, führen Autor und ein postdoctoral fellow Mark Ranek, Ph. D., wurde untersucht, wie dieses andere protein als Protein-Kinase-G, geschützt Herz-Kreislaufstillstand von Schäden und Krankheiten. Er machte die überraschende Entdeckung, dass ein einschalten der protein-kinase G blockiert mTORC1, und dann herausgefunden, wie das geschieht. Die Antwort liegt in zentraler regulator von mTORC1 genannt tuberin (als TCS2 von Forschern), die wirkt wie eine „Antenne“ für biochemische Signale auslösen oder blockieren das Zellwachstum und den Stoffwechsel regulieren. Wie die vielen anderen bekannten Proteine zu verändern tuberin, Ranek gefunden, die protein kinase G verändert tuberin durch Zugabe von Phosphaten, aber in eine zuvor unbekannte region, stellte sich heraus, um die begehrtesten brake-Effekt. Protein-kinase-G ist auch das Ziel von Drogen wie sildenafil (bekannt als Viagra).
„Anstatt sich mTORC1 aus, wir hatten etwas, das aussah wie ein Auto Bremsen, das war nur wirksam, wenn das Auto (mTORC1) war und ist aktiv“, sagt Ranek.
Mit gentechnischen Werkzeugen in Herz-Muskel-und Bindegewebszellen, die das team mutierte menschliche protein tuberin an den konkreten Orten, wurden verändert, indem die Proteinkinase G. Die änderungen Verhalten sich die Zellen in eine von zwei Arten: eine Art von mutation „aufgedreht“ die Wirkung von tuberin die ganze Zeit, während die anderen im wesentlichen „abgelehnt“ seine Wirkung die ganze Zeit.
In den Zellen mit tuberin „abgelehnt“, nichts hat sich geändert in den Zellen in Ruhe. Aber wenn die Forscher behandelten die Zellen mit den Hormonen, die Sie ermutigen, zu wachsen, mTORC1 war super-aktiviert wird und die Zellen mehr vergrößert als die Zellen mit normalen tuberin.
Wenn die Forscher untersuchten die Zellen, die hatte tuberin „aufgedreht“, Sie sah keine Veränderungen in den Zellen, wenn die gleichen Hormone Hinzugefügt wurden.
Kass sagt die Forschung-team fest, dass die Haltung von tuberin „abgelehnt“ wurde, wie die Aufhebung der chemischen Fuß von einem Bremspedal, das auslösen super-Aktivität im mTORC1, während in den Zellen mit tuberin „eingeschaltet“, war dann die Bremse härter gedrückt, und mTORC1 untätig blieb trotz der Hormone.
Zum testen der Auswirkungen der neuen tuberin Mutationen in lebenden Mäusen, das team verwendet die gleichen gene-editing-Techniken vorstellen, die gleichen Arten von tuberin Mutationen in das protein in allen Zellen in der live-Mäusen. Die Forscher untersuchten die Herzen von Mäusen mit dem mutierten Versionen von tuberin im Vergleich zu Mäusen mit normaler tuberin.
Mäuse mit tuberin „abgelehnt“ erschienen normal, und Ihre Herzen waren die gleichen wie diejenigen in Mäuse mit normaler tuberin. Aber wenn die Forscher den Blutdruck erhöht, das Herz hatte, um gegen die Arbeit, die Herzen in den mutierten Mäusen wuchs viel größer ist im Durchschnitt doppelt so schwer und mehr als die Hälfte der Mäuse starben während der nächsten paar Wochen an Herzversagen. Die Forscher sagen, dass die Haltung von tuberin „off“ führte zu einer hyper-Aktivierung von mTORC1, die Sie zeigen, verursacht tödlichen Schaden.
Als Nächstes die Forscher untersuchten die Herzen von Mäusen hatte tuberin „aufgedreht“. Herzen aus diese Mäuse sahen auch gesund, aber wenn Sie betont wurden, mit den gleichen Bedingungen von erhöhter Blutdruck, blieben Sie gesund. Die Herzen waren noch normal in der Größe und die Mäuse lebendig geblieben.
Mäuse wie Menschen haben Sie ein paar von jedem Chromosom in jeder Zelle. Kass und team argumentierte, dass, wenn beide Kopien der tuberin-gen mutiert zu „aufgedreht“ resultierte in einem gesunden Herzen, was passieren würde, wenn nur eine Kopie des Gens mutiert? In den nächsten Experimenten, die die Forscher untersuchten, was passieren würde, wenn die Mäuse hatten nur eine Kopie der gen-mutation, die aus tuberin Verhalten, als wenn Sie es immer hatte Phosphate beigefügt. In diesen Experimenten die Herzen blieben normal in der Größe und hatte eine gute Funktion trotz hoher Blutdruck stress, zeigt nur eine einzige mutation ausreichend war, um das Herz zu schützen. Auf der anderen Seite fanden Sie auch, dass nur eine Kopie der mutation, „abgelehnt“ tuberin war alles dauerte es für größere Herzen und frühen Tod auftreten, mit Druck, stress.
„Wir waren davon beeindruckt, wie potent die Wirkung war, als nur eine Kopie des Gens mutation war nötig, um die volle Schutzwirkung“, sagt Ranek. „Der Vorteil ist, dass die neue Art der Kontrolle von mTORC1 durch Veränderung tuberin nicht verhindern, dass seine normalen Rollen, aber halten konnte mTORC1 in-check aus nicht eingeschaltet, um einen zu hohen level.“
„Es war, als wenn Sie ein Auto fahren mit einem Fuß auf dem Gaspedal und den anderen auf der Bremse“, sagt Kass. „Hier fanden wir die Bremssteuerung auf den mTORC1-Motor. Schieben Sie es mehr verlangsamt, aber nicht stoppen Sie vollständig, und heben Sie es auf Geschwindigkeiten, das Auto“, fügt Kass. „Die Quintessenz ist, dass durch mutierend tuberin zu imitieren, protein-kinase-G – Effekte, wir verlangsamt den Motor, und mutiert es so protein-kinase-G war unwirksam, wir fingen es auf. Aber weder etwas geändert, es sei denn, mTORC1 stimuliert wurde, und erst dann habe Sie erfahren, ob die Fuß-betätigung der Bremse oder veröffentlicht es.“
Die Autoren warnen, dass jede klinische Anwendung Ihrer Erkenntnisse auf das Herz wahrscheinlich nicht kommen, durch den Weg des genetischen engineering von tuberin, die Sie durchgeführt in dem Labor.
„Dies würde erfordern, die irgendeine Art von gen-Therapie, was bedeutet, dass das gen in ein virus, dann überträgt es auf das Herz“, sagt Kass. „Aber in der tuberin-gen ist zu groß, um fit in den Viren haben wir derzeit für diesen job.“
Aber Drogen, aktivieren die Proteinkinase G, wie nitroglycerin und sildenafil, sind, die derzeit verwendet, entspannen sich die Arterien in Patienten mit koronarer Herzkrankheit, pulmonale Hypertonie und erektile Dysfunktion, und Sie sind bereits aktiv exploriert für Herzinsuffizienz. Die neue Studie zeigt, wie Sie kann besonders nützlich sein bei Herz-Krankheiten, bei denen mTORC1 ist zu aktiv.
„Dies ist ein wichtiger Befund, weil es zeigt, eine neuartige Strategie, die eingesetzt werden könnten, die in Zukunft möglichen therapeutischen Bemühungen zum Schutz des Herzens vor schädlichen Belastungen wie hoher Blutdruck,“ sagte Bishow Adhikari, Ph. D., Programm-Offizier für die Studie und ein Wissenschaftler mit der National Heart, Lung und Blut-Institut, Teil der Nationalen Institute der Gesundheit, die half finanzieren die Studie.
Es gibt andere Bedingungen, von denen allerdings nur die änderung der tuberin-gen leichter zu erreichen. Insbesondere, sagt er, weil mTORC1 spielt auch eine wichtige Rolle bei der immun-Zell-Aktivierung und Gedächtnis, und diese Zellen werden nun gentechnisch verändert für die Krebstherapie, die Entdeckung der neuen Steuerung Bremse kann schließlich Steigerung der Wirksamkeit der Krebs-Immuntherapie Behandlungen.