Manipulation von Dosis, Zeitpunkt der zwei Therapien reduziert Rückfall in Maus-Modellen von Brustkrebs

Ändern der standard-Dosis und dem Zeitpunkt der beiden Therapien erheblich verringert tumor-Rezidiv und reduziert Nebenwirkungen in Maus-Modellen-kinase mutiert, Brustkrebs und Lungenkrebs, UT Southwestern Simmons Cancer Center Forscher gefunden haben.

Die Studie, veröffentlicht heute in der Wissenschaft der Immunologie schlägt vor, dass die zwei Therapien so kurz natürlich, in Erster Linie für die Behandlung möglicherweise besser als die derzeitige Praxis der Bereitstellung eine frühe Behandlung und die weitere Behandlung nur, wenn Tumoren Rückfall.

„Diese Studie zeigt die Bedeutung der richtigen Kombination und timing von Tyrosin-kinase-Inhibitoren und der Immuntherapie, wie den programmierten Tod ligand-1 (PD-L1) – inhibitor, auch bekannt als immun-checkpoint-blockade. Wenn getragen, die durch die zukünftige Forschung diese Erkenntnisse könnten neue Wege für die Behandlung vieler Krebspatienten,“ sagte entsprechenden Autor Dr. Yang-Xin Fu, Professor der Pathologie, Immunologie und Strahlentherapie und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

„Viele Krebsarten haben eine hohe und anormalen Tyrosin-kinase-Aktivitäten. Tyrosin-kinase-Hemmer, oder TKIs –, die sich auf bestimmte Krebsarten-sind eine gemeinsame first-line-Behandlung für den schnell schrumpfenden Tumoren, wie diejenigen, die mit kinase-Gefahren von Brustkrebs und Lungenkrebs. Aber tumorrückfall oder Widerstand tritt Häufig auf. Der standard der Behandlung ist die Verwendung von TKIs der ersten und dann die Nutzung der Immuntherapie, wie PD-L1-Hemmer nach Rezidiv Auftritt,“ Dr. Fu erklärt. „Unsere Studie zeigte, dass eine Immuntherapie sollte verwendet werden, zusammen mit den TKIs als first-line-nicht second-line oder third-line-Behandlung. Wir haben auch gezeigt, dass die Dosis und den Zeitpunkt der TKI ist wichtig.“

Das team, die erstautoren postdoktorandinnen und Postdoktoranden dres. Zhida Liu und Chuanhui Han, auch gefunden, dass hypofractionated TKI (HypoTKI) — gibt eine hohe Dosis über eine kurze Zeit-war mehr wirksam in Maus-Modellen von Brustkrebs und Lungenkrebs als standard hyperfractionated TKI (HyperTKI) — niedrigere Dosen über eine längere Zeit. Im Vergleich mit der standard-Therapie, die hoch-Dosis/kurze Zeit TKI Ansatz erschien deutlich zu reduzieren tumor-Belastung und Begrenzung Rückfall mit weniger Nebenwirkungen.

Frühere Studien festgestellt, dass erhöhte Nebenwirkungen bei der TKI und PD-L1 gegeben wurden gemeinsam benutzt hatten HyperTKI eher als die HypoTKI in dieser Untersuchung, sagte Dr. Fu, ein Arzt-Wissenschaftler, hält die Mary Nell und Ralph B. Rogers-Professur für Immunologie.

Die Forscher fanden heraus, dass TKIs Arbeit zum Teil durch die Aktivierung sowohl der angeborenen und der adaptiven Immunität-das heißt, sowohl der Körper ‚ s Immunsystem. Das angeborene Immunsystem wird aktiviert, sobald eine Bedrohung erkannt. Die Adaptive Immunität ist die Reaktion des Körpers auf Bedrohungen, die es gelernt hat, zu erkennen, Dr. Fu erklärt.

PD-L1-Hemmer sind gedacht, um Verbesserung der adaptiven Immunität zu überwinden, die Fähigkeit von einigen Tumorzellen zu entwickeln Resistenz gegen TKIs, fügte er hinzu.

Im Vergleich mit standard-HyperTKI Therapie, die HypoTKI Ansatz ausgelöst größere angeborene Immunsystem sensing und einem potenten Freisetzung von Typ I interferon und anderen Zytokinen durch eine angeborene Immunität Signalweg zur Verbesserung der tumor-spezifischen T-Zell-infiltration und-Reaktivierung. Die Forscher fanden auch, dass HypoTKI war stärker als HyperTKI in der Einschränkung der tumor Rückfall in eine host-Immunantwort-abhängigen Art und Weise. Noch wichtiger ist, Sie beobachtet, dass PD-L1-blockade konnte eine weitere Verbesserung der anti-tumor-Wirksamkeit von HypoTKI Behandlung in fortgeschrittenen großen Tumoren, und beschränken Sie den Rückfall. Das timing der Dosis der Medikamente war wichtig, sagte er.

Die Studie ist unter den ersten zu finden, die diese Klasse von TKIs auslösen der angeborenen Immunantwort, Dr. Fu sagte. „Wir denken, es könnte ein Schwellenwert-Effekt mit HypoTKI, in dem die Behandlung effektiver Warnungen des angeborenen Immunsystems. Es scheint, dass die höhere Dosis/kürzere Dauer der TKI-Behandlung, können Funken einer potenten anti-tumor-Antwort durch eine bessere Auslösung der angeborenen Immunität.“

In einer Reihe von Experimenten fanden die Forscher, dass Tumoren waren vollständig resistent gegen anti-PD-L1-Therapie allein, so genannte Monotherapie. Wenn HypoTKI gegeben wurde, von selbst, es deutlich reduziert tumor-Belastung zunächst, aber alle rezidivierter Tumoren schließlich.

Wenn die beiden Behandlungen gegeben wurden, gleichzeitig und früh, es führte zu die beste tumor-regression und die meisten Mäuse zeigten keinen Rückfall über mehr als zwei Monate follow-up. Tumor-Rückfall in Mäusen tritt in der Regel innerhalb von zwei bis drei Wochen.

„Der maximale synergistische Effekt der Kombinationstherapie hängt von der timing-der anti-PD-L1-Behandlung. Wenn es gestartet wurde innerhalb von drei Tagen von TKI Verwaltung, es war total tumor-regression und nur zwei von acht Tumoren Rückfall,“ Dr. Fu sagte.

Fast keine synergistische Wirkung zu sehen war, wenn PD-L1-Hemmer wurden eine Woche nach der TKI-Therapie.

„Unsere Studie zeigt, dass HypoTKI und PD-L1-blockade kann in Kombination arbeiten, um effektiv zu kontrollieren fortgeschrittenen großen Tumoren das Gesamtüberleben verlängert, und verringern die tumor-Rezidiv. Diese Daten deuten darauf hin, dass das richtige timing-damit die beiden Agenten zusammen am Anfang der Behandlung-bietet maximalen synergistischen anti-tumor-Wirkung in diesen Tumoren und sollte weiter untersucht werden,“ Dr. Fu sagte.

UTSW co-Autoren sind wissenschaftliche Mitarbeiter Dr. Chunbo Dong, dres. Zhenhua Ren, Changzheng Lu, Longchao Liu, Anli, Zhang, alle Postdoc-Forscher im Labor Fu; Eric Hsu und Casey Timmerman, beide Studenten in der Mediziner-Ausbildung-Programm, das Zuschüsse dual M. D./Ph. D. Grad; Dr. Mingyi Chen, Associate Professor für Pathologie; und Dr. Jian Qiao, Assistant Professor für Pathologie. Der ehemalige Laborleiter Yang Wang und der ehemalige post-doc-Forscher Aijun Shen und Yang-Pu auch teilgenommen.

Die Studie wurde unterstützt von den Nationalen Instituten der Gesundheit und der Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).