Immunzellen entwickelt, um Angriff Krebserkrankungen im Kindesalter in der Lage waren, zu beseitigen verschiedene Arten von pädiatrischen Tumoren in den Mäusen, entsprechend einer neuen Studie von der Stanford University School of Medicine.
Die Studie, die online veröffentlicht werden Jan. 17 in Clinical Cancer Research, erbringt den Nachweis, dass diese biotechnologisch bearbeitete Zellen können gezielt viele Arten von pädiatrischen festen Tumoren, einschließlich Hirntumoren. Bessere Behandlungen sind dringend notwendig für Kinder, die mit diesen Tumoren, insbesondere, wenn herkömmliche Therapien Versagen.
„Die Prognose für Kinder mit Rezidiv einer Gehirn-Tumoren oder solide Tumoren oder Metastasen in der Regel ist düster“, sagte Robbie Majzner, MD, der führende Autor der neuen Studie und ein Lehrer von Kinderheilkunde bei Stanford. „Wir freuen uns, dass wir ein potential haben, die therapeutische repräsentiert eine völlig neue Modalität, um diese Kinder zu behandeln.“ Die Studie senior Autor ist Crystal Mackall, MD, Ernest und Amelia Gallo Family Professorin und ein professor von Kinderheilkunde und von Medizin.
Immuntherapien für Krebserkrankungen der Erwachsenen nicht immer erfolgreich gegen Krebserkrankungen im Kindesalter, Majzner hingewiesen. Ein Ansatz, genannt checkpoint-Hemmung, Ziele-gen-Mutationen, die beschränkt sind in den meisten pädiatrischen Krebserkrankungen.
Eine weitere Immuntherapie-Methode anhand von Chimären antigen-rezeptor-T-Zellen, oder CAR-T-Zellen, ist die Grundlage der Behandlung für eine form von Rezidiv einer Leukämie im Kindesalter. Leukämie ist eine Art von Blutkrebs. Dass die Therapie, tisagenlecleucel (Markenname Kymriah), beschäftigt sich die synthetische Biologie zu machen, immun-Zellen, die reagieren, um eine Oberflächen-marker gefunden, die auf die Leukämie-Zellen.
AUTO-T bei pädiatrischen soliden Tumoren
Majzner und seine Kollegen beschlossen, zu versuchen, CAR-T-Zellen für Pädiatrische Hirntumoren und soliden Tumoren, einschließlich Tumoren finden sich in Knochen und Muskeln. Diese Krebse tragen nicht die gleichen oberflächenmarker wie Leukämie, so der Wissenschaftler wurde in einem ersten Schritt suchen Sie sich einen anderen marker, entwickelt, Immunzellen abzielen könnten.
„Sie müssen hohe Mengen des targets auf tumor-Zellen, und Sie müssen das Ziel sein, auf jede Zelle in einem tumor,“ Majzner sagte. Die ideale Oberfläche-marker muss nicht hoch exprimiert auf gesundes Gewebe, um zu verhindern, dass manipulierte Immunzellen angreifen normalen Gewebe.
Die Forscher gesiebt 388 pädiatrischen tumor-Proben für die expression der oberflächenmarker genannt, B7-H3, die aus früheren Studien vorgeschlagen, könnte auch ein guter Kandidat. B7-H3 auf 84 Prozent der Proben, und es war vorhanden in hohen Konzentrationen in 70 Prozent der Proben. Viele Arten von Krebserkrankungen bei Kindern wurden gefunden, um auszudrücken, hohe Niveaus von B7-H3, darunter das Ewing-Sarkom (Knochen), rhabdomyosarkomen (Muskel), Wilms-tumor (Niere), Neuroblastom (Nervenzellen) und das medulloblastom (Hirntumor).
Die Tatsache, dass die gleichen marker existiert in so vielen Tumorarten erhöht die chance, dass es könnte als basis für einen wirtschaftlich sinnvollen Therapie, Majzner sagte. Jeder tumor ist ziemlich selten, mit ein paar hundert Kindern betroffen, in den Vereinigten Staaten jedes Jahr, aber zusammen bilden Sie eine größere Patientenpopulation.
„Der tumor geht einfach Weg‘
Die Wissenschaftler entwickelten sechs Typen von CAR-T-Zellen zu target B7-H3 und testeten diese in eine Schüssel. Die Art der B7-H3 CAR-T-Zellen, die am besten abgeschnitten wurde für weitere Studien.
Die Forscher testeten diese B7-H3 CAR-T-Zellen gegen verschiedene xenograft-Modellen von Krebserkrankungen bei Kindern, in denen menschliche Tumoren wurden in Mäuse implantiert. In Mäusen, die mit Osteosarkom oder das Ewing-Sarkom — Knochentumoren — B7-H3 CAR-T-Zellen ausgerottet Tumoren. Die behandelten Mäuse lebten deutlich länger als bei Tieren, die eine Steuerung der Behandlung.
„Der tumor geht einfach Weg,“ Majzner sagte. „Es ist sehr konsequent. Es geschah in all den Mäusen, und das ist aufregend.“
Eine Gruppe von Mäusen mit Osteosarkom hatten Ihre anfänglichen Tumoren chirurgisch entfernt und dann erhielt B7-H3 CAR-T-Zellen um zu testen, ob die Zellen könnte die Behandlung von Krebszellen, die ausgebreitet hatte, um die Lunge. Wieder, das AUTO-T-Zellen gearbeitet; die behandelten Mäuse lebten deutlich länger als die in einer Kontrollgruppe.
Die Forscher testeten auch B7-H3 CAR-T-Zellen, die in Mäuse implantiert, die mit einem pädiatrischen Gehirntumor namens medulloblastom. Die CAR-T-Zellen wurden injiziert in das Blut und waren in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke und Beseitigung der Tumoren.
Die Forscher zeigten, dass B7-H3 CAR-T-Zellen nicht angreifen, Zellen mit niedrigen Niveaus von B7-H3, eine beruhigende Erkenntnis, da einige gesunde Zellen produzieren geringe Mengen des markers an.
„Wir sind zuversichtlich, dass es möglicherweise ein therapeutisches Fenster von B7-H3 Ebenen zwischen Tumorgewebe und normalem Gewebe,“ Majzner sagte. „Der einzige Weg, um herauszufinden, testen Sie unseren neuen CAR-T-Zellen in klinischen Studien.“
Klinische Studien geplant
Nun ist das team plant eine Reihe von phase-1 der klinischen Studien für das B7-H3-CAR-T-Zellen, beginnend mit Erwachsenen Gehirn-tumor-Patienten. B7-H3 wird nicht exprimiert auf gesunden Geweben im zentralen Nervensystem, so dass es ein guter Ausgangspunkt für Studien am Menschen.
Das Risiko besteht, dass die Behandlung kann hinter sich lassen, ein paar seltene Krebszellen, die nicht tragen, B7-H3, die dazu führen könnten, dass ein Rückfall, Majzner hingewiesen. „Wir sind bereits heute leistet die Kombination AUTO-Zellen, kombinieren Sie mehrere Ziele und optimieren diese für zukünftige klinische Studien,“ sagte er.
Die Studie andere Stanford-Autoren sind in der Postdoc-Wissenschaftlerinnen Johanna Theruvath, MD, Sabine Heitzeneder, MD; MD-PhD-student Christopher Mount; life-science-Forscher Skyler Rietberg und Peng Xu; Studenten Meilen Linde und Louai Labanieh; senior research scientist Elena Sotillo, PhD; der ehemalige senior research scientist Siddhartha Mitra, PhD; Ravindra Majeti, MD, PhD, professor der Medizin; und Michelle Monje, MD, PhD, associate professor für Neurologie.
Majzner ist ein Mitglied der Stanford Cancer Institute. Majeti, Monje und Mackall sind Mitglieder der Stanford Bio-X, der Stanford Mütterlichen & Child Health Research Institute und der Stanford-Krebs-Instituts. Majeti und Monje sind auch Mitglieder des Stanford Instituts für stammzellbiologie und Regenerative Medizin, und Monje ist ein Mitglied des Wu Tsai Neurosciences Institute in Stanford. Mackall ist Direktor der Parker-Institut für Krebs-Immuntherapie in Stanford und Gründer und Leiter des Stanford Center für die Krebs-Zelltherapie.
Forscher an der Universität von Colorado-Denver, National Cancer Institute, der University of Virginia, der University of Washington, der University of Pittsburgh, der University of British Columbia, die British Columbia Cancer Research Center der British Columbia Cancer Agency, MacroGenics Inc., die Kinder s Hospital of Philadelphia und der University of Pennsylvania, trugen ebenfalls zu der Studie.
Mackall und einige der co-Autoren an anderen Instituten das halten von Patenten auf die Verwendung von B7-H3 CAR-T-Zellen für die Immuntherapie bei Krebs, sowie auf anti-B7-H3-Antikörper und single-chain variable Fragmente. Mackall ist einer der Gründer und hält Eigenkapital in Lyell Immunopharma.
Finanziert wurde die Forschung von der National Cancer Institute, der Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration, Hyundai Hope on Wheels, die St. Baldrick ‚ s Foundation und Stand Up 2 Cancer.
Stanford-Abteilungen von Kinderheilkunde und von Medizin, die auch unsere Arbeit unterstützt haben.